[临床试验]

以下临床试验采用中心实验室确定 HER2 过表达，定义为 IHC 3+或 ISH 扩增比≥2.0。

早期乳腺癌

NEOSPHERE（WO20697）研究

NEOSPHERE 是一项多中心随机 II 期临床试验，在 417 例可手术、局部晚期或炎性HER2 阳性乳腺癌（T2-4d）患者中进行新辅助治疗。

研究的主要终点是乳腺病理完全缓解（pCR）率（ypT0/is）。次要有效性终点有临床缓解率、保乳手术率（仅 T2-3）、无病生存期（DFS）和 PFS。其他包括淋巴结状态的探索性pCR 率（ypT0/isN0 和 ypT0N0）。

有效性结果总结见表 5。与接受曲妥珠单抗+多西他赛的患者相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组患者的 pCR 率（ypT0 / is）有统计学显著及临床意义的改善（45.8％vs 
29.0％，p 值= 0.0141）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。
激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解（pCR）率及其改善程度低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 5.9% vs. 26.0%和 27.3% vs. 63.2%）。

TRYPHAENA（BO22280）研究
TRYPHAENA 是一项多中心、随机 II 期临床研究，在 225 例局部晚期、可手术或炎性（T2-4d）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。
本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。次要有效性终点是乳腺 pCR 率（ypT0/is）、DFS、PFS 和 OS。
在 3 个治疗组中均观察到较高的 pCR 率（见表 5）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的 pCR 率低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 46.2%vs.50.0%和 65.0% vs.83.8%）。
表 5：NEOSPHERE（WO20697）和 TRYPHAENA（BO22280）：有效性总结（ITT 人群）

主要缩写词（表 5）： FEC：5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺；TCH：多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）
1. 单个样本二项式分布的 95%CI（采用 Clopper-Pearson 方法）
2. 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组分别与曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较，而帕妥珠单
抗+多西他赛组与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较
3. 按 Hauck-Anderson 方法估计的两个发生率差值的 95％CI
4. Cochran-Mantel-Haenszel 检验的 p 值（用 Simes 法调整多重度检验）
5. 临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的作为最佳总体缓解的 CR 或 PR（针对原发乳腺癌病变）

BERENICE（WO29217）研究
BERENICE 是一项非随机、开放、多中心、多国 II 期试验，在 401 例 HER2 阳性局部晚期、炎性或早期 HER2 阳性乳腺癌患者中进行。
本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性（见【不良反应】）。关键次要终点包括新辅助治疗的安全性、乳腺和淋巴结中的 pCR 率（即 ypT0/is ypN0）。还将评估长期临床和安全性结果（IDFS、EFS 和 OS，尚未提供）。

两个治疗组均观察到较高 pCR 率，队列 A中 pCR（ypT0/is ypN0）率为 61.8％，队列 B为 60.7％。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的 pCR 率低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 51.6% vs. 81.5%， 57.3% vs. 68.0%）。

PEONY（YO28762）研究
PEONY 是一项亚太地区、随机、双盲、III 期、多中心临床研究，在 329 例未经化疗的早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或 N3、M0；T4、任何 N、M0）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。

研究的主要终点是基于独立审核委员会（IRC）评估的总体病理完全缓解（tpCR）率，其定义为在乳腺和淋巴结中不存在浸润性癌（ypT0/is ypN0）。新辅助疗法期间的关键次要终点是当地病理医生评估的tpCR率、IRC评估的乳腺病理完全缓解（bpCR）率（ypT0/is）、当地病理医生评估的bpCR率及第1~4个周期期间的临床缓解率。本研究的次要终点也包括长期疗效指标：无事件生存（EFS）率, 无病生存（DFS）率和总生存（OS）率以及安全性结局。

在进行主要分析时，所有适合手术的病人都完成了手术并进行了病理缓解率的评估。表 6 总结了 PEONY试验的有效性结果。对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗的患者，经 IRC评估的 tpCR 率得到有统计学显著和临床意义的改善（39.3％ vs 21.8％，p 值=0.0014）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致性的结果。在帕妥珠单抗组，激素受体阴性患者的 pCR 率高于激素受体阳性患者（46.1% vs. 33.3%），但在安慰剂组有所不同（18.5% vs. 25%）。

表 6：PEONY（YO28762）有效性总结（ITT 人群）

主要缩写词（表 6）： IRC：独立审核委员会
1 p 值通过 Cochran-Mantel-Haenszel 方法计算得出。次要终点的 p 值仅为描述性
2使用 Pearson-Clopper 方法计算得出的单个二项式分布样本的 95% CI
3使用 Hauck-Anderson 方法估算得出的两个缓解率差值的 95% CI
4临床缓解临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的 作为最佳总体缓解的 CR 或 PR（在原发性乳腺病灶和淋巴结中）
注意：缺失或不可评估 tpCR 或 bpCR 的患者视为无缓解者
PEONY研究的最终分析的临床截止日期为最后一例患者随机化后 5 年（2022 年 3 月 14日)。在次要终点中，长期疗效指标包含无事件生存（EFS）率、无病生存（DFS）率和总生存（OS）率的描述性分析如下（见表 7） ：
表 7：PEONY（YO28762） 长期疗效结果总结（ITT 人群）

脚注
生存率的总结是 Kaplan-Meier 估计数。95% CI 对中位数的计算采用 Brookmeyer 和 Crowley 的方法进行计算。
采用分层 Cox 比例风险模型估计风险比。p 值仅为描述性。
本研究最终分析表明，EFS、DFS 和 OS 的描述性结果佐证了 tpCR 获益可以带来长期疗效获益。

APHINITY（BO25126）研究
APHINITY 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，4804 例 HER2阳性早期乳腺癌患者参与研究，患者在随机分组前已切除原发肿瘤。
APHINITY 试验的有效性结果总结见表 8、表 9 和图 1。

OS 的最终分析在 389 例患者死亡（安慰剂组为 221 例，帕妥珠单抗组为 168 例）时进行，表明帕妥珠单抗组 OS 达到统计学显著的改善（HR 0.68，log-rank 检验 p = 0.0002）。安慰剂组的中位生存期为 40.8 个月，帕妥珠单抗组为 56.5 个月（见表 10，图 4）。
图 4 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线

D = 多西他赛；HR = 风险比；Ptz = 帕妥珠单抗（帕捷特 ®）；T = 曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）
PUFFIN（YO29296）研究

PUFFIN 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 243例 HER2 阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的中国患者，这些患者既往未接受过治疗或在辅助治疗后疾病进展。它是一项桥接研究，旨在验证曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）、多西他赛联合帕妥珠单抗治疗给中国患者的 PFS 治疗获益是否与 CLEOPATRA研究中的结果相一致。
PUFFIN 研究的疗效结果总结见表 11。
表 11 PUFFIN 研究的疗效总结

NE = 不可估（尚未达到）
¹. PFS 主要分析：数据截止日期 2018 年 06 月 27 日
². 根据 Kaplan-Meier 方法估计中位 PFS 持续时间、1 年 PFS 率和中位 DoR 
³. 采用分层 Cox 回归估计风险比，其中分层因素包括：疾病类型（内脏转移或非内脏转移）和激素受体状态（ER/PgR 呈阳性或两者均呈阴性）
⁴. OS 更新分析：数据截止日期 2019 年 08 月 21 日
⁵. 缓解者是指研究者采用 RECIST v1.1 标准判断达到 CR 或 PR 的患者。无需进行后续肿瘤评估确认
⁶. 采用 Clopper-Pearson 法估计缓解率的 95% CI
⁷. 采用 Hauck-Anderson 法估计缓解率差异的 95% CI

图 5 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线