【注意事项】

周围神经病变

维布妥昔单抗治疗引起的周围神经病变主要为感觉性周围神经病变。还报告过周围运动神经病变病例。维布妥昔单抗诱导的周围神经病变具有累积效应。

在维布妥昔单抗单药治疗研究中，62%的患者发⽣了各个级别的神经病变。任何级别事件发病时间中位数为 3 个⽉（范围，0~12 个⽉）。在发⽣神经病变的患者中，62%的患者完全消退，24%部分改善，14%在末次评价时⽆改善。从发病⾄消退或任何级别改善的时间中位数为 5 个⽉（范围，0-45 个⽉）。在报告神经病变的患者中，38%在末次评价时患有残留神经病变[1 级（27%），2 级（9%），3级（2%）]。

对患者进⾏神经病变症状的监测，如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。新发周围神经病变或周围神经病变恶化的患者可能需要推迟给药，改变剂量或终⽌维布妥昔单抗治疗（参⻅【⽤法⽤量】和【不良反应】）。

速发过敏反应和输液相关反应

在维布妥昔单抗治疗时发⽣的输液相关反应包括速发过敏反应。输液期间应监测患者。如果发⽣速发过敏反应，则应⽴即并永久性终⽌使⽤维布妥昔单抗， 并进⾏适当的治疗。如果发⽣输液相关反应，应⽴即中断输液，并采取适当的治疗。对于既往发⽣过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防⽤药。预防

⽤药包括对⼄酰氨基酚、抗组胺药物和糖⽪质激素。

 ⾎液毒性

维布妥昔单抗治疗后有致死性和严重的发热性中性粒细胞减少症病例的报告。可引起持续的（≥1 周）重度中性粒细胞减少症，3 级或 4 级⾎⼩板减少症或贫⾎。

在维布妥昔单抗每次给药前，应监测全⾎细胞计数。对 3 级或 4 级中性粒细胞减少症患者应更频繁地监测。应监测患者的发热情况。如果发⽣ 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，考虑推迟给药、降低剂量、终⽌治疗或在后续维布妥昔单抗剂量治疗时进⾏ G-CSF 预防（参⻅ 【⽤法⽤量】）。

严重感染和机会性感染

在接受维布妥昔单抗治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌⾎症和败⾎症，或感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间，应密切监测患者可能出现的细菌、真菌或病毒感染。

肿瘤溶解综合征

肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷⾼的患者发⽣肿瘤溶解综合征的⻛险较⾼。应密切监测并采取适当的措施。

重度肾损害患者的毒性增加

重度肾损害患者发⽣≥3 级不良反应和死亡的频率⾼于肾功能正常的患者。由于 MMAE 暴露量较⾼，重度肾损害患者发⽣≥3 级不良反应的频率可能⾼于肾功能正常的患者。重度肾损害[肌酐清除率（CrCL）<30ml/min]患者避免使⽤维布妥昔单抗。

 中度或重度肝损害患者的毒性增加

中度和重度肝损害患者发⽣≥3 级不良反应和死亡的频率⾼于肝功能正常的患者。中度（Child Pugh B 级）或重度（Child Pugh C 级）肝损害患者避免使⽤维布妥昔单抗治疗。

肝毒性

接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告严重的肝毒性病例，包括致死性结局。此类病例与肝细胞损伤⼀致，包括转氨酶和／或胆红素升⾼。在维布妥昔单抗⾸次给药后或维布妥昔单抗再治疗后发⽣此类事件。既存肝病、基线肝酶升⾼和合并⽤药也可能增⾼肝毒性⻛险。应监测肝酶和胆红素。出现新发肝毒性、肝毒性

恶化或复发性肝毒性的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终⽌维布妥昔单抗给药。

进⾏性多灶性⽩质脑病 

在使⽤维布妥昔单抗治疗的患者中，John Cunningham 病毒（JCV）感染可导致进⾏性多灶性⽩质脑病（PML），并可诱发死亡。维布妥昔单抗治疗开始后，⾸次症状发作时间不同，部分病例发⽣于初始暴露后 3 个⽉内。除维布妥昔单抗治疗外，其它可能的诱发因素包括既往治疗和可能导致免疫抑制的基础疾病。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断 PML。任何疑似 PML病例暂停维布妥昔单抗给药，如果可疑 PML, 暂停给药。如果确诊为 PML，终⽌维布妥昔单抗给药。

 肺毒性

已经报告了⾮感染性肺毒性事件，包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），部分病例具有致死性结局。应监测患者是否出现肺毒性的体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。如果出现新发肺部症状或肺部症状恶化，在评价期间暂停维布妥昔单抗单抗给药，直⾄症状改善。

严重⽪肤反应

在维布妥昔治疗时报告过 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表⽪坏死松解症（TEN），包括致死性结局。若发⽣ SJS 或 TEN，终⽌维布妥昔单抗给药，并应提供适当医学治疗。

胃肠道并发症 

接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告急性胰腺炎，包括致死性结局。其他致死性和严重胃肠道（GI）并发症包括穿孔、出⾎、糜烂、溃疡、肠梗阻、⼩肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既存 GI 受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发 GI 症状或 GI 症状恶化，包括重度腹痛，⽴即进⾏诊断评估，并对患者进⾏适当治疗。

 ⾼⾎糖

已在维布妥昔单抗治疗患者中报告严重的⾼⾎糖事件，如新发的⾼⾎糖症原有症状恶化的糖尿病和酮症酸中毒（包括致命结局）。在维布妥昔单抗单药疗法的研究中，8%的患者出现任何级别的⾼⾎糖，6%的患者出现 3 级或 4 级⾼⾎糖。任何级别、3 级或 4 级发病时间中位数为 1 个⽉（范围 0-10）。⾼⾎糖多发出现在⾼体重指数或糖尿病患者身上。监测⾎糖，如出现⾼⾎糖进展，按临床所示。

胚胎－胎⼉毒性 

根据作⽤机制和在动物中的结果，若对妊娠⼥性给药，维布妥昔单抗会对胎⼉造成伤害。尚没有在妊娠⼥性中开展充分的、对照良好的维布妥昔单抗研究。维布妥昔单抗在⺟体暴露的动物造成胚胎-胎⼉毒性，包括显著降低胚胎活⼒和胎⼉畸形，其与 1.8mg/kg，每 3 周 1 次的临床剂量相似。

告知有⽣育能⼒的⼥性，在维布妥昔单抗治疗期间及维布妥昔末次给药后⾄少 6 个⽉内，应避免妊娠。如在妊娠期间使⽤了维布妥昔单抗或是患者在维布妥昔单抗治疗期间妊娠，应告知患者对胎⼉的潜在⻛险。

【禁忌】

对本品活性成分维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁⽤。

由于肺毒性，维布妥昔单抗不可与博来霉素合并使⽤。 

【特殊人群】

肾损害

重度肾损害患者的推荐起始剂量为 1.2 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次。应该密切监测肾损害患者是否发⽣不良事件（参⻅【药代动⼒学】）。

 肝损害

肝损害患者的推荐起始剂量为 1.2 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次。应密切监测肝损害患者是否发⽣不良事件（参⻅【药代动⼒学】）。

 ⽼年患者

根据群体 PK 分析（参⻅【药代动⼒学】），⽼年患者的安全性特征与成年患者⼀致，因此，65 岁及以上患者的给药建议与成年⼈相同。

 ⼉童患者

尚不明确 18 岁以下⼉童的安全性和疗效。临床前研究中曾观察到胸腺损伤（参⻅【药理毒理】）。

【排泄】

ADC 通过分解作⽤⽽被消除，估计 CL 和半衰期分别为 1.457 L/天和 4-6 天。MMAE 的消除受 ADC 释放率的限制，通常表观 CL 和半衰期分别为 19.99 L/天和 3-4 天。

在接受 1.8 mg/kg 剂量维布妥昔单抗治疗的患者中进⾏了药物排泄的研究。在维布妥昔单抗输注时，约 24%给药总剂量的 MMAE（ADC 的⼀部分）在 1 周内由尿液和粪便回收。在回收的 MMAE 中，约 72%通过粪便回收。少量 MMAE（28%）通过尿液排泄。 

【药物相互作用】

CYP3A4 途径代谢的药物的相互作⽤（CYP3A4 抑制剂/诱导剂）。

同时使⽤维布妥昔单抗与强效 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂酮康唑可提⾼抗微管药物 MMAE 暴露量约 73%，并且不会影响改变维布妥昔单抗的⾎浆暴露量。因此，同时使⽤维布妥昔单抗和强效 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂可能会提⾼中性粒细胞减少症的发⽣率。如果出现中性粒细胞减少症，请参⻅表 2：中性粒细胞减少症的给药建议（参⻅【⽤法⽤量】）。

 同时使⽤维布妥昔单抗与强效 CYP3A4 诱导剂利福平对维布妥昔单抗的⾎浆暴露量没有影响；尽管 PK 数据有限，与利福平共同使⽤可降低⾎浆中 MMAE可测的代谢物浓度。

 同时使⽤维布妥昔单抗与 CYP3A4 底物咪达唑仑时对咪达唑仑的代谢没有影响；因此预计维布妥昔单抗不会影响经 CYP3A4 酶代谢药物的暴露量。