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根据2期INSIGHT试验(NCT01982955)的最终分析结果,EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者对先前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生了MET驱动的耐药性,与化疗相比,特泊替尼(Tepotinib)和吉非替尼(Gefitinib)的联合用药在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面均有改善。
在国际肺癌研究协会的会议上提出的最新研究结果中,MET扩增患者的患者在接受特泊替尼和吉非替尼治疗时的中位无进展生存期为16.6个月(90%CI,8.3-22.1),而接受化疗的患者为4.2个月(90%CI,1.4-7.0,未分级HR为0.10;90%CI为0.02-0.36)。中位OS为37.3个月(90%CI,21.1-52.1),相比之下,特泊替尼加吉非替尼组与化疗组的中位OS分别为13.1个月(90%CI,3.3-22.6)(未分层HR,0.10;90%CI,0.02-0.36)。
研究者评估的客观缓解率(ORR)在特泊替尼和吉非替尼组为66.7%,而化疗组为42.9%(比值比[OR],2.67;90%CI,0.37-19.6)。独立审查委员会(IRC)的ORR分别为75%和42.9%(OR,4.00;90%CCI,0.51-31.38)。特泊替尼联合吉非替尼治疗MET扩增患者的中位OS为37.3个月,与报道的EGFR突变非小细胞肺癌一线奥希替尼(Osimertinib)的中位OS在同一范围内,应考虑到先前EGFR TKI治疗的中位持续时间,队列中为10.6个月。
INSIGHT是一项针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的特泊替尼和吉非替尼的开放性、随机、多中心1b/2期临床试验。该研究有一个预先计划的亚组分析,评估MET扩增或高MET表达的患者(免疫组织化学[IHC]3+)。这是第一个针对EGFR突变非小细胞肺癌和甲氨蝶呤(MET驱动)耐药患者的靶向治疗与化疗的随机试验。这些患者有一个激活性EGFR突变,T790M阴性,对第一代或第二代EGFR-TKI疗法有获得性耐药性,ECOG表现状态为0或1。所有参与者被随机分配接受每日口服一次的500mg特泊替尼和250mg吉非替尼的联合方案,或接受培美曲塞500mg/m2加顺铂75mg/m2的化疗,或在每个3周周期的第1天静脉注射曲线下面积5至6的卡铂,最多6个周期,或4个周期加培美曲塞维持。
研究者评估的PFS是主要终点,次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间、IRC的PFS和安全性。研究中的19名患者有MET扩增。在这些患者中,大多数是女性,从不吸烟,ECOG表现状态为1,并且有外显子19缺失或L858R的EGFR突变。58%的患者以前使用过吉非替尼,21%的患者以前使用过阿法替尼,11%的患者以前使用过埃罗替尼,11%的患者以前使用过埃克替尼。先前EGFR TKI治疗的中位持续时间在联合组为10.6个月,在化疗组为9.5个月。
最终分析是在平均随访时间为57.5个月的情况下进行的。此时,患者接受特泊替尼和吉非替尼治疗的中位持续时间为11.3个月(范围为1.1-56.5),其中3名患者接受治疗超过4年。所有患者均报告了治疗相关的不良事件(TRAEs),其中最常见的是腹泻(50%)、淀粉酶和脂肪酶增加(各41.7%)、丙氨酸氨基转移酶增加(33.3%)和外周水肿(33.3%)。在化疗组中,最常见的TRAEs是白细胞和中性粒细胞计数减少(分别为57.1%)、贫血(42.9%)和恶心(42.9%)。联合治疗组有7名患者(58.3%)和化疗组有5名患者(71.4%)出现3级或以上的TRAEs。
在MET IHC3+患者(n=34)中,特泊替尼和吉非替尼的中位PFS为8.3个月,而化疗为4.4个月(未分层HR,0.35;90%CI,0.17-0.74)。该人群的中位OS分别为29.1个月和特泊替尼加吉非替尼加化疗为17.9个月(未分层HR,0.44;90%CCI,0.23-0.84)。在总体人群(n=55)中,特泊替尼加吉非替尼和化疗的中位PFS分别为4.9个月和4.4个月(分层HR,0.67;90%CI,0.35-1.28)。特泊替尼加吉菲替尼和化学治疗的中位OS分别为17.3个月和19.5个月(分层HR,0.67%;90%CCI,0.34-1.32)。
在特泊替尼加奥希替尼的2期INSIGHT 2试验(NCT03940703)的初步结果中,该组合显示出对一线奥希替尼治疗耐药的患者具有较高的疗效,因为甲硫氨酸(MET)扩增。
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