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对于携带ROS1重排的非小细胞肺癌患者,目前可用的靶向治疗选择有限。一线应用的化合物是克唑替尼(crizotinib)和恩曲替尼(entrectinib),在脑转移患者中优于克唑替尼,以及repotrectinib(瑞普替尼),这两种药物均未获得EMA和FDA的批准。继PROFILE 1001临床试验的阳性结果之后,克唑替尼是第一个被批准用于ROS1+非小细胞肺癌的TKI。该研究涉及50名ROS 1–非小细胞肺癌患者,其中大多数(86%)接受过至少一种晚期非小细胞肺癌的标准治疗,并表现出较高的疗效,ORR为72%。
在2019年的研究更新中,生存数据是成熟的,中位OS为51.4个月,12个月生存概率为79%。反应是持久的,反应持续时间(DoR)的中值为24.7个月,PFS的中值为19.3个月。不幸的是,所有克唑替尼治疗的ROS1阳性患者实际上都将由于靶向突变(最常见的是Gly2032Arg,它在空间上阻碍化合物结合)、非靶向突变和CNS进展而导致疾病进展。
根据ESMO和NCCN的指南,劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)可被视为先前接受过克唑替尼、塞替尼或恩曲替尼的转移性ROS1非小细胞肺癌患者的治疗选择。然而,FDA和EMA均未批准劳拉替尼用于此用途。
在多中心NCT01970865研究中,研究了劳拉替尼对ROS1-非小细胞肺癌的临床疗效,该研究包括69名ROS 1阳性的晚期非小细胞肺癌患者,无中枢神经系统转移方面的限制。共有40名患者既往接受过克唑替尼治疗,8名患者既往接受过一次或多次非克唑替尼TKIs治疗,21名患者为TKI未用药患者。劳拉替尼在克唑替尼暴露前和克唑替尼初治患者中均产生了快速而持久的反应。TKI未用药组的中位DoR为25.3个月,克唑替尼预处理组为13.8个月,ORR分别为61.5%和26.5%。在25名脑转移患者中,克唑替尼预处理患者的ORR为52.6%,克唑替尼初治患者的ORR为66.7%。值得注意的是,l劳拉替尼似乎对首次TKI患者更有效。进一步的分析表明,劳拉替尼对G2032R突变的患者无效,这可以证明这种差异。
G2032R是克唑替尼治疗后最常见的ROS1靶向突变之一。尽管体外研究报告了劳拉替尼克服这种耐药突变能力的有希望的结果,但临床前活性并未转化为临床疗效。意大利PRFOST研究和NCT01970865研究表明,劳拉替尼在ROS1 G2032突变非小细胞肺癌中控制疾病的能力很差,没有疾病反应。另一方面,在劳拉替尼治疗期间也记录了ROS1 G2032R突变的获得。
GLASS研究是一项涉及123名患者(包括17名ROS1非小细胞肺癌患者和106名ALK重排-非小细胞肺癌患者)的回顾性试验,该试验证明了劳拉替尼在控制颅内外疾病方面的有效性,接受劳拉替尼二线治疗(接受其他TKIs或化疗预处理)的患者的ORR为67%,接受劳拉替尼三线治疗的患者的ORR为100%。
LORLATU研究是在至少一个ROS1 TKI失败后评估ROS 1-非小细胞肺癌治疗顺序的最大研究。劳拉替尼的安全性和有效性作为次要目标进行了专门研究。该试验招募了80名患者,其中51名患者在接受劳拉替尼治疗时出现颅内转移。值得注意的是,中位PFS为7.1个月,颅内反应为72%,ORR为45%。在接受至少一种ROS1-TKI预处理的患者中记录了值得注意的反应。特别是,该研究显示克唑替尼暴露前患者的中位PFS为8.5个月,ORR为35%,颅内反应为50%。这一证据使作者能够说明,对于至少对一种ROS1-TKI耐药的患者,劳拉替尼可能是一种有价值的治疗方法。
一项2期研究评估了仅脑部进展至克唑替尼(脑实质和软脑膜以及既往放疗治疗)的患者的颅内反应。该研究显示,劳拉替尼在控制脑部疾病方面具有显著疗效,颅内ORR为87%,60%的患者颅内反应完全。颅内中位无瘤生存期为38.8个月,颅外无瘤生存期为41.1个月。
尽管与ROS1驱动的非小细胞肺癌和劳拉替尼相关的数据有限,但从早期试验开始就已经确定了对劳拉替尼的耐药性。对劳拉替尼的耐药机制尚未完全了解。靶向突变已被证明是耐药性的原因。ROS1 G2032R和ROS1 L2086F突变导致对劳拉替尼产生耐药性,因此不适合使用劳拉替尼。在进展到一线治疗的G2032R突变患者中,临床医生应评估新的有前景的药物,如repotrectinib和taletrectinib,而L2086F突变预测对卡博替尼的反应。
总之,考虑到迄今为止的文献,可以肯定劳拉替尼对受ROS1非小细胞肺癌影响的患者的治疗有效性。然而,在缺乏比较研究的情况下,不足以确定这种药物的治疗背景。
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