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在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中进行的zanubrutinib(泽布替尼)与阿可替尼/阿卡替尼(Acalabrutinib)的匹配调整间接比较(MAIC)分析表明,zanubrutinib较阿可替尼具有显著的无进展生存期(PFS)和完全缓解(CR)益处。该MAIC的研究结果已经发表。
在对3期ALPINE(NCT03734016)和ASCEND(NCT02970318)试验人群的基线特征进行预后和预测变量匹配后,在未调整人群中,zanubrutinib与研究者评估的PFS相比阿可替尼的显著改善有关(HR,0.77;95%CI,0.55-1.07;P=0.1213)和基本情况下的调整人群(HR,0.68;95%CI,0.46-0.99;p=0.0448)。此外,在未经调整的人群中,总生存期(OS)结果可能有利于zanubrutinib后配型(HR,0.60;95%CI,0.37-0.97;p=0.0354),在基本情况下,调整后的人口(HR,0.60;95%CI,0.35-1.02;p=0.0575)。
CLL的情况正在迅速发展,这一MAIC为医生提供了及时的比较有效性数据,并通过对ASCEND和ALPINE研究的疗效进行有力评估,加强了(zanubrutinib)作为CLL基础治疗的作用;本文的分析不仅解释了关键患者特征的差异,还阐明了新冠肺炎可能对研究结果产生的影响。ALPINE试验表明,迄今为止,zanubrutinib是唯一一种在复发/难治性CLL患者中获得优于第一代BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)的PFS结果的下一代共价BTK抑制剂。ALPINE数据支持2023年FDA批准zanubrutinib用于CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者(SLL)。
此外,在ASCEND试验中,在该患者群体中,与利妥昔单抗联合艾地拉利西(idelalisib)或苯达莫司汀相比,第二代共价BTK抑制剂阿可替尼可改善PFS结果。ASCEND数据支持2019年FDA批准阿可替尼用于CLL或SLL成人患者。但是,3期ELEVATE-RR试验(NCT02477696)显示,阿可替尼在17p或11q缺失的复发/难治性疾病患者中的疗效不劣于伊布替尼。尚未有试验在复发/难治性CLL患者中直接比较zanubrutinib和阿可替尼。因此,研究人员进行了MAIC以确定这两种药物的相对疗效。
研究人员将ALPINE的个体患者数据(IPD)与ASCEND的汇总数据进行了匹配,并使用非锚定MAIC方法对这些数据进行了比较,因为这两项试验缺乏共同的比较组。ALPINE的数据进行了调整,以考虑新冠肺炎因试验时间相对于疫情的影响。基础病例分析人群调整包括所有被确定为预后因素或治疗疗效预测因素的变量。研究人员通过从公布的ASCEND数据中重建Kaplan-Meier曲线,从ASCEND的阿可替尼分支获得了伪PFS和OS IPD。
研究人员从ALPINE的327名患者和ASCEND的155名患者中收集了IPD,中位随访时间为39个月。ASCEND IPD的数据中位随访时间为36个月。在对情景进行敏感性分析以考虑不同变量组匹配的影响,然后对变量进行匹配、重新称重和调整后,对ALPINE意向性治疗人群进行了筛选,仅包括具有关于所选基线特征的现有数据的患者,排除了SLL患者,共计308名患者。人群调整使ALPINE有效样本量达到184.8名患者,相当于初始筛选人群的60%。
该分析的主要结果是研究者评估的PFS和OS,这两项研究使用加权Cox比例风险模型进行了比较,CR使用加权logistic回归模型进行了比较。
在ASCEND人群中,21.9%的患者年龄在75岁或以上,大多数患者(69.7%)为男性,37.4%的患者ECOG表现状态(PS)为0。大多数患者(84.5%)来自欧洲。关于基因组状态,分别有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者存在IGHV突变、17p缺失、11q缺失和TP53突变。此外,分别有32.4%和49.0%的患者具有复杂的核型和庞大的疾病。共有77.4%的患者β2-微球蛋白水平高于3.5 mg/L,58.1%的患者患有Rai至II期疾病或Binet A/B疾病。总体而言,分别有25.8%、11.0%和10.3%的患者接受过2次、3次和至少4次既往治疗;其由抗CD20抗体(83.9%)、除苯达莫司汀以外的烷化剂(85.8%)、之前的治疗包括(30.3%)和嘌呤类似物(70.3%)组成。患者的淋巴细胞绝对计数中位数为48.9 x 109细胞/升,中性粒细胞绝对计数中位数为3.8 x 109细胞/升,血小板计数中位数为119.5 x 109细胞/升。
在配型后的人群中,21.9%的患者年龄在75岁或以上,大多数患者(69.7%)为男性,37.4%的患者ECOG PS为0。大多数患者(84.5%)来自欧洲。关于基因组状态,分别有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者发生了IGHV、17p缺失、11q缺失和TP53突变。此外,分别有28.6%和49.0%的患者具有复杂的核型和庞大的疾病。共有62.8%的患者β2-微球蛋白水平高于3.5 mg/L,58.1%的患者患有Rai至II期疾病或Binet A/B疾病。总共有25.8%、11.0%和10.3%的患者分别接受过2次、3次和至少4次既往治疗,其中包括抗CD20抗体(83.9%)、苯达莫司汀以外的烷化剂(85.8%)、苯达莫司汀(30.3%)和嘌呤类似物(70.3%)。患者的淋巴细胞绝对计数中位数为49 x 109细胞/升,中性粒细胞绝对计数中位数为4*109细胞/升,血小板计数中位数为119.0 x 109细胞/升。
未调整人群中的CR结果均有利于zanubrutinib(优势比[OR],2.88;95%CI,1.18-7.02;p=0.0198)和基础病例调整人群(OR,2.90;95%CI,1.13-7.43;p=0.0270)。6个敏感性分析人群的PFS、OS和CR结果与基础病例调整人群结果一致。
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