2025年4月8日，食品药品监督管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗（Nivolumab；商品名Opdivo，由百时美施贵宝公司生产）与伊匹木单抗（Ipilimumab；商品名Yervoy，同样由百时美施贵宝公司生产）联合用于12岁及以上的不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者。这一批准为患有晚期结直肠癌的患者带来了新的治疗选择，尤其是那些在传统化疗后病情进展的患者。
同时，FDA还决定将纳武利尤单抗单药治疗12岁及以上的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的加速批准转为常规批准。这些患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等化疗方案后，疾病进展并需要新的治疗方案。此次批准标志着免疫治疗在结直肠癌治疗中的进一步应用，特别是在靶向MSI-H和dMMR的癌症类型中。
一、疗效和安全性
FDA批准的主要依据来自于CHECKMATE-8HW试验（NCT04008030），这是一项随机、三组、开放标签的临床试验，旨在评估纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗在不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌患者中的疗效和安全性。试验中，患者被随机分为三组，分别接受以下治疗方案：
1）纳武利尤单抗每3周240mg，伊匹木单抗每3周1mg/kg，最多治疗4剂，然后每4周480mg 纳武利尤单抗；2）纳武利尤单抗每2周240mg，共6剂，然后每4周480mg 纳武利尤单抗；研究者选择的化疗方案（包括标准的氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等药物）。
研究的主要疗效指标是无进展生存期（PFS），即患者在治疗后的疾病进展时间。使用RECIST v1.1标准，盲法独立中心评估了PFS，同时也评估了其他疗效指标，如总缓解率（ORR）和总生存期（OS）。
在一线治疗设置中，共有255名患者参与了纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗与标准化疗的对比分析。结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS为未达到（NR）（95%CI，38.4-不可估计[NE]），而化疗组的中位PFS为5.8个月（95%CI，4.4-7.8）。两组之间的风险比为0.21（95%CI，0.14-0.32），p值＜0.0001，表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗在延长无进展生存期方面具有显著优势。
在更广泛的患者群体中，包括582名接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药治疗的患者，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗组的中位PFS为未达到（NR）（95% CI， 53.8-NE），而纳武利尤单抗单药组的中位PFS为39.3个月（95%CI，22.1-NE）。两组间的风险比为0.62（95%CI，0.48-0.81），p值为0.0003，显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗显著改善了无进展生存期。此外，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的ORR为71%（95%CI，65-76），明显优于纳武利尤单抗单药治疗组的58%（95%CI，52-63），p值为0.0011。
二、不良反应
在试验中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗单药组的患者均报告了常见的不良反应。在纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的患者中，最常见的不良反应包括疲劳、腹泻、瘙痒、腹痛、肌肉骨骼疼痛和恶心，发生率均超过20%。这些反应大多数是轻至中度的，能够通过适当的对症治疗得到缓解。对于纳武利尤单抗单药治疗的患者，疲劳、腹泻、腹痛、瘙痒和肌肉骨骼疼痛同样是最常见的不良反应。
尽管免疫治疗常常引起免疫相关的副作用，如皮疹、瘙痒等，但大多数不良反应是可管理的，且患者能够耐受治疗。试验中的患者在治疗过程中接受了严格的监测，以便及时调整治疗方案，减轻不良反应的影响。
参考资料：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-ipilimumab-unresectable-or-metastatic-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer
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