Darlifarnib联合卡博替尼（Cabozantinib）在晚期肾细胞癌中显示出持久的活性

正在进行的1期FIT-001试验（NCT06026410）的1a期更新数据显示，在先前接受过全身治疗的卡博替尼（Cabozantinib）-Cabometyx初治晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，研究性法尼转移酶抑制剂（FTI）darlifarnib（KO-2806）与卡博替尼联合使用，在评估的剂量水平上产生了33%至50%的客观反应率（ORR）。合并剂量组的中位无进展生存期（PFS）为13个月。研究结果于7月发表。

这些结果来自34名患者的疗效可评估人群，增加了越来越多的数据集，支持darlifarnib作为肾细胞癌VEGFR靶向治疗的联合伙伴。Darlifarnib抑制RHEB的法尼酰化，这是mTOR复合物1（mTORC1）激活所需的一步，同时保留mTORC2，该公司表示，这种选择性特征可能使其能够增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如卡博替尼的抗肿瘤活性，而不会产生重叠的毒性。

在大多数剂量水平下，中位反应持续时间无法估算，因为大多数反应在数据截止时仍在进行中，34名患者中有一半以上仍在接受治疗。在类似预处理的人群中，该组合的活性与TKI和HIF-2α单一疗法的历史基准相比是有利的。然而，没有直接比较，肿瘤学的交叉试验比较存在固有的局限性，与患者选择、既往治疗暴露和随访时间的差异有关。

安全调查结果

在RCC队列中72名患者的安全人群中，该组合的耐受性被描述为可管理的，并且通常与darlifarnib和卡博替尼单独的已知安全性一致。中性粒细胞减少症是一个显著的不良事件，但在初始剂量限制毒性（DLT）观察期结束后，通过中断或减少剂量和支持性护理得到了解决；在DLT评估窗口期间，不允许对中性粒细胞减少症进行支持性护理。

在这一难治、预处理、卡博替尼类人群中，观察到的darlifarnib加卡博替尼加卡博替尼的有效率和无进展生存率令人鼓舞，特别是考虑到先前免疫疗法、免疫检查点抑制剂和VEGFR靶向治疗后的治疗选择有限。

下一步

赞助商Kura Oncology现在正在美国和欧盟招募患者参加FIT-001的随机1b期剂量优化部分，该部分比较了达利发尼联合卡博替尼与单独卡博替尼在卡博替尼初治难治性ccRCC中的疗效。该部分旨在在该公司计划于2028年进行的注册研究之前确定推荐的第3阶段剂量。

参考资料：https://www.targetedonc.com/view/darlifarnib-plus-cabozantinib-shows-durable-activity-in-advanced-rcc