降低伊布替尼的剂量维持CLL数据模型中的BTK抑制

根据发表的一项基于模型的分析，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，将伊布替尼/依鲁替尼（Ibrutinib）的剂量从每天420毫克减少到280毫克甚至140毫克可以保持有效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制。

对模拟数据的暴露反应分析表明，每天280毫克的剂量在96%以上的患者中保留了90%以上的BTK占用率，而每天减少到140毫克的剂量仍然在至少80%的患者中实现了90%的BTK中位占用率。这些结果表明，对于经历剂量相关不良事件的患者来说，低剂量的伊布替尼可能是一种可行的选择，而不会显著影响BTK的抑制作用。

本研究中使用的共价结合模型准确预测了伊布替尼在不同剂量范围内的作用。在具有典型BTK周转率（半衰期为60小时）的患者中，BTK在治疗开始后4天内达到稳态抑制。模拟的谷浓度表明，与基线相比，每天140mg至560mg的游离BTK浓度至少降低了95%。即使在BTK周转较快（半衰期为24小时）的情况下，所有给药方案对BTK的抑制率仍保持在88%以上，支持伊布替尼药效的持久性。

稳态下BTK抑制率超过90%的患者比例因剂量而异。虽然97%的患者每天服用420毫克达到了这一阈值，但减少到280毫克会使这一比例略微降至94%，进一步减少到140毫克会导致81%的反应率。这些结果表明，虽然每天280毫克是非常有效的，但140毫克仍然可以提供实质性的抑制作用，尽管在人群中的一致性略低。这些剂量调整对临床结果的影响，如总体反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），仍有待确定。

本研究还探讨了BTK周转率可变的各种虚拟患者（n=10000）的BTK占用动态。达到90%最大抑制所需的剂量范围从BTK消除较慢的患者的126 mg到BTK周转较快的患者的430mg。这些结果表明，一些患者可能需要更高的剂量来维持对BTK的最佳抑制，而另一些患者可能在较低剂量下实现足够的抑制。

减少伊布替尼的剂量可能对出现毒性的患者有益，在保持治疗效果的同时可能提高耐受性。然而，减少剂量对长期结果的临床影响值得在前瞻性试验中进一步研究。未来的研究应评估较低剂量的伊布替尼是否可以维持与标准给药方案相当的PFS和OS。

这种剂量减少对疗效终点（ORR和PFS）的影响需要在临床环境中进行评估。正在进行的TAILOR研究评估了280毫克剂量减少策略对伊布替尼整体益处/风险的影响。

参考资料：https://www.hematologyadvisor.com/news/ibrutinib-btk-inhibintion-chronic-leukemia-cll-treatment-risk/

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