吡托布鲁替尼/匹妥布替尼靶点全知道，科学用药有保障！

吡托布鲁替尼/匹妥布替尼（Pirtobrutinib）是一种创新型、高选择性的非共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，其在靶点特异性、耐药突变应对能力以及治疗B细胞恶性肿瘤方面表现出显著优势。BTK是一种位于细胞质中的酪氨酸激酶，是Tec激酶家族的重要成员，在B细胞抗原受体（BCR）信号传导通路中扮演关键角色。通过介导BCR信号传导，BTK影响着B细胞的生存、增殖、分化和趋化能力，是维持B细胞稳态的核心分子。在许多B细胞来源的恶性肿瘤中，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等，BTK通路常常处于持续激活状态，促进恶性B细胞的存活和疾病进展。

当前已经上市的BTK抑制剂，如伊布替尼（Ibrutinib）、阿可替尼（Acalabrutinib）等，主要是共价抑制剂，它们通过与BTK的Cys481位点形成共价键，从而阻断其激酶活性。虽然这些药物在临床上取得了突破性进展，但随着治疗的深入，越来越多的患者出现了Cys481突变，导致BTK对共价抑制剂耐药。此外，共价抑制剂对其他激酶的抑制作用也可能引起脱靶毒性，如出血、心律失常等副作用问题，这限制了其长期使用。

吡托布鲁替尼作为一款非共价型BTK抑制剂，其设计初衷即是为了克服传统共价抑制剂的耐药缺陷和选择性不足的问题。它以非共价方式高亲和力地结合BTK的活性位点，区别于依赖Cys481共价结合的机制，因此在Cys481发生突变（如C481S、C481R）时仍能稳定地抑制BTK活性。在非临床模型中，吡托布鲁替尼不仅对野生型BTK有效，而且对Cys481突变型BTK也具有强大抑制力，显示出优于传统共价抑制剂的广谱抗耐药潜力。

此外，吡托布鲁替尼对BTK的选择性极高，其选择性比其他激酶高出300倍以上，超过98%。这种高度靶向性意味着它在不干扰其他非相关激酶通路的前提下，可有效打击BTK依赖的恶性B细胞。非临床研究显示，吡托布鲁替尼能有效阻断BTK介导的下游信号通路，如PLCγ2、NF-κB和MAPK等，并显著抑制CD69等B细胞活化标志物的表达，从而减少恶性B细胞的增殖与存活。

在药代动力学方面，吡托布鲁替尼表现出良好的口服生物利用度，半衰期适中，支持每日一次口服用药的治疗方案。这不仅简化了治疗流程，也有助于提高患者的用药依从性。更重要的是，在早期临床试验中，吡托布鲁替尼在耐药或复发的CLL、MCL等患者中表现出良好的应答率和持久的疗效，同时不良反应发生率较低，整体安全性良好。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB17472

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