伐度司他（vadadustat）药物合成路线的作用机制的相关说明

文章摘要：伐度司他（vadadustat）是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），通过抑制相关羟化酶，稳定 HIF-1α 和 HIF-2α，促进人体自身促红细胞生成素（EPO）的产生，从而改善慢性肾脏病相关贫血。它不是直接补充红细胞或铁元素，而是调节机体的缺氧应答通路。

1. 抑制PHD酶活性：

伐度司他可逆性抑制缺氧诱导因子脯氨酰-4-羟化酶，包括 PHD1、PHD2 和 PHD3，说明书中报告其对这些靶点的 IC₅₀均处于纳摩尔（nM）范围。正常氧环境下，PHD酶会参与 HIF-α 蛋白的羟化，使其更容易被识别并降解。伐度司他抑制这一过程后，HIF-α 的降解受到限制。

2. 稳定HIF转录因子：

PHD酶活性受到抑制后，HIF-1α 和 HIF-2α 得以稳定，并在细胞核内积累。两类转录因子参与调控人体对缺氧状态的适应反应，其中 HIF-2α 与促红细胞生成素生成关系密切。

3. 促进EPO生成：

HIF通路被激活后，可促进肾脏及其他相关组织产生内源性 EPO。EPO能够作用于骨髓中的红系祖细胞，促进其增殖、分化和成熟，进而增加红细胞生成。

4. 改善肾性贫血：

慢性肾脏病患者可能因肾脏功能受损而出现 EPO 生成不足，导致红细胞生成减少。伐度司他通过激活机体自身的缺氧应答机制，增加 EPO 水平，为改善贫血提供另一种治疗途径。

需要区分的是，伐度司他的作用并不等于直接补铁。红细胞生成仍需要充足的铁、叶酸等造血原料，因此治疗期间还需关注血红蛋白及铁储备情况。药物提高红细胞生成能力的同时，也可能带来血红蛋白升高过快和血栓风险，不能单纯追求血红蛋白数值越高越好。

参考资料：FDA：Vafseo处方说明书https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/215192s003lbl.pdf

作者：王奕|药得医学编辑团队

医学审核：马志娟|药得医学审核团队

更新日期：2026年11月2日