贝组替凡/仑伐替尼在晚期肾细胞癌检查点抑制剂治疗后的疗效优于卡博替尼

在LITESPRAK-011 III期试验的第一次和第二次中期分析中，与单独使用卡博替尼（cabozantinib）相比，使用新型一流缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂贝组替凡（belzutifan）联合仑伐替尼（lenvatinib）治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的无进展生存率有所提高，产生了更高的客观反应率，并且显示出总体生存率提高的趋势，这些患者的疾病在抗PD-（L）1治疗后进展。

多年来，治疗模式发生了巨大变化，从单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）转向免疫检查点组合。然而，当患者在一线（免疫疗法）联合项目上取得进展时，几乎没有证据表明一种药物比另一种药物更好。

贝组替凡于2023年在经过大量预处理的患者中获得批准，并表示将其与仑伐替尼等血管内皮生长因子受体（VEGFR）TKI联合使用有“强有力的理由”，因为以不同方式靶向肿瘤血管生长可能比单独使用VEGFR TKI更有效。LITESPARK-011是HIF抑制剂加VEGFR TKI的第一项III期研究，也是检查点后抑制剂环境中[肾细胞癌]的第一项Ⅲ期研究，与当代VEGFR TKI相比，其结果有所改善。

关于LITESPARK-011

这项开放标签试验招募了患有不可切除的局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌的患者，这些患者之前接受过最多两次全身治疗，并且在一线或二线抗PD-（L）1治疗期间或之后，或在辅助治疗的最后一剂治疗后6个月内出现疾病进展；允许之前进行VEGFR TKI治疗。符合条件的患者以1:1的比例随机分配，接受120mg口服贝组替凡加20mg口服仑伐替尼的每日一次治疗（n=371随机，370治疗；37.6%正在进行中）或单独口服卡博替尼的60mg治疗（n=376随机，371治疗；22.6%正在进行）。随访数据的中位数为29.0个月。

双重主要终点是盲法独立中央审查（BICR）的无进展生存期和总生存期。BICR的客观反应率被确定为关键的次要终点；其他次要终点包括BICR的反应持续时间和安全性。研究人员将患者报告结果的恶化时间作为探索性终点进行评估。

疗效发现

第一次和第二次中期分析都表明，与卡博替尼相比，贝组替凡加仑伐替尼具有显著的无进展生存益处。在第二次中期分析中，24个月时，35.6%的联合治疗患者无进展，而接受卡博替尼治疗的患者为19.1%。中位无进展生存期分别为14.8个月和10.7个月（风险比[HR]=0.70；P=0.00007）。所有关键亚组在无进展生存率方面都更倾向于联合用药而非卡博替尼。然而，一些亚组很小，单个亚组分析应仅被视为假设生成。

当时联合用药的客观反应率（仅在第一次中期分析中正式评估）明显更高（52.6%对39.6%；P=0.0002），并称第二次中期分析的增加“适度”（52.6%比40.2%）；联合用药的反应更完全（5.4%比1.1%）。在反应者中，联合用药的中位反应持续时间几乎是卡博替尼的两倍，为23.0个月对12.3个月；24个月时，49.5%对25.5%的反应持续进行。

一些接受联合治疗的患者已经有了近3.5年的反应。这些是这项试验结果中最引人注目的方面。总体生存率似乎有利于联合用药，在第二次中期分析中，中位生存期为34.9个月对27.6个月（HR=0.85；P=0.06075），24个月生存率“至少在数字上更高”（62.8%对55.4%）。由于结果没有达到统计学意义，当数据更加成熟时，将进行最终的总体生存分析。

治疗暴露和安全

贝组替凡联合仑伐替尼的治疗时间比卡博替尼长（16.8个月vs 13.2个月）。两组的总体安全性相当，严重不良事件（≥3级；84.1%对82.7%）、治疗中断（11.1%对11.3%）和死亡（0.5%对0.3%）的发生率相似。常见的治疗中出现的不良事件在很大程度上反映了所用TKI的已知安全性。他指出，贫血（69.2%[联合用药]vs 25.6%[卡博替尼]）是一个例外，将其归因于联合用药组中的贝组替凡。

最常见的不良事件是联合用药引起的腹泻、高血压和贫血，以及卡博替尼引起的腹泻，高血压和皮肤毒性。联合用药后腹泻和皮肤毒性的发生率较低（分别为52.7%对70.1%和20.5%对51.2%），对患者来说真的很麻烦。临床关注的不良事件，包括缺氧（15.4%对0%）、贝组替凡的已知作用和心脏功能障碍（7.0%对1.1%），并强调4.6%的联合治疗患者发生了3级或更高级别的心脏功能障碍。

探索性数据

使用癌症治疗功能评估-肾脏症状指数-糖尿病相关症状（FKSI-DRS）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）量表评估患者报告的结果。恶化时间——定义为FKSI-DRS上从基线恶化超过3分或EORTC QLQ-C30上恶化超过10分——分别产生1.02和1.07的心率。

至少从这些量表来看，手臂之间的症状和生活质量的恶化似乎是相似的。贝组替凡加仑伐替尼解决了未满足的临床需求，为PD-（L）1治疗后病情进展的[肾细胞癌]患者提供了一种潜在的新治疗选择。

参考资料：更新于2026年5月10日，https://ascopost.com/issues/may-10-2026/belzutifan-lenvatinib-outperforms-cabozantinib-after-checkpoint-inhibitors-in-advanced-renal-cell-carcinoma/