博舒替尼/伯舒替尼的药理作用和适应症简介

一、博舒替尼的药理作用机制

博舒替尼/伯舒替尼（Bosutinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：

1. 靶向BCR-ABL融合蛋白

BCR-ABL融合基因是慢性粒细胞白血病（CML）的致病核心，编码的酪氨酸激酶具有持续活性，导致白血病细胞异常增殖。博舒替尼通过竞争性抑制BCR-ABL激酶的ATP结合位点，阻断其下游信号通路，从而抑制白血病细胞的生长和分裂。

2. 抑制SRC家族激酶

除了BCR-ABL，博舒替尼还抑制SRC家族激酶，包括Src、Lyn和Hck等。这些激酶在细胞信号传导、增殖和存活中起重要作用，其异常活性与多种肿瘤的发生发展密切相关。通过同时抑制SRC激酶，博舒替尼能够更全面地干预肿瘤细胞的生存机制，提高治疗效果。

3. 对多种耐药突变的有效性

博舒替尼对多种伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型具有抑制作用，如Y253H、E255K、F359V等。然而，对于T315I和V299L突变，博舒替尼的抑制效果较差，这些突变位于激酶结构的关键区域，导致药物难以有效结合，从而产生耐药性。

4. 药代动力学特性

吸收与分布：博舒替尼在口服后吸收良好，血浆浓度随剂量增加而线性上升。

代谢：主要通过肝脏的CYP3A4酶代谢，生成的代谢产物活性较低。

排泄：主要通过粪便排泄，少量通过尿液排出。

二、博舒替尼的适应症

博舒替尼被批准用于治疗以下类型的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病（CML）患者：

1. 新诊断的慢性期Ph+ CML成人和1岁及以上儿童患者

博舒替尼可作为一线治疗药物，用于新近诊断的慢性期Ph+ CML患者。其通过抑制BCR-ABL激酶活性，有效控制病情进展，提高患者的生存率。

2. 对先前治疗产生耐药性或不耐受的慢性期Ph+ CML成人和儿童患者

对于在接受伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼等TKI治疗后出现耐药或不良反应的患者，博舒替尼提供了新的治疗选择。其对多种耐药突变型BCR-ABL激酶具有抑制作用，能够在前期治疗失败后继续控制病情。

3. 对先前治疗产生耐药性或不耐受的加速期或急变期Ph+ CML成人患者

在CML进展至加速期或急变期后，治疗变得更加困难。博舒替尼在此阶段仍显示出一定的疗效，尤其是在前期治疗无效的情况下，为患者提供了新的治疗希望。

三、博舒替尼的用法用量

博舒替尼的剂量应根据患者的具体情况进行调整，以下为推荐的初始剂量：

新诊断的慢性期Ph+CML成人患者：400mg，口服，每天一次，与食物同服。对先前治疗产生耐药性或不耐受的慢性期、加速期或急变期Ph+ CML成人患者：500mg，口服，每天一次，与食物同服。

新诊断的慢性期Ph+CML儿童患者：300mg/m²，口服，每天一次，与食物同服。对先前治疗产生耐药性或不耐受的慢性期Ph+CML儿童患者：400mg/m²，口服，每天一次，与食物同服。

对于未达到完全血液学、细胞遗传学或分子反应且没有3级或更高不良反应的患者，考虑将剂量逐步增加，每天一次100mg，至每天最大600mg。

根据毒性和器官损害调整剂量。对于3个月后未达到足够反应的儿童患者，如果体表面积（BSA）<1.1m²，考虑剂量递增50mg；如果BSA≥1.1m²，考虑剂量递增100mg；每日最大剂量为600mg。

四、博舒替尼的临床优势

1. 多靶点作用机制：博舒替尼不仅抑制BCR-ABL激酶，还抑制SRC家族激酶，能够更全面地干预白血病细胞的生存机制，提高治疗效果。

2. 对多种耐药突变的有效性：博舒替尼对多种伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型具有抑制作用，为前期治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

3. 良好的耐受性：临床研究表明，博舒替尼的副作用相对可控，主要包括胃肠道反应和轻度肝功能异常，患者的耐受性较好。

五、总结

博舒替尼作为一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病方面展现出显著的疗效，尤其适用于新诊断患者以及对前期治疗产生耐药性或不耐受的患者。其独特的作用机制和良好的耐受性，使其成为CML治疗领域的重要药物选择。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB06616

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