奈拉替尼/来那替尼在HER2+乳腺癌脑转移亚群中产生CNS反应

根据在发表的一篇文献综述的结果，基于奈拉替尼/来那替尼（Neratinib）的联合用药在HER2阳性乳腺癌症伴未经治疗/活动或无症状/稳定脑转移的患者的治疗环境中显示了一致的中枢神经系统（CNS）疗效。

这篇文献综述包括前瞻性临床试验，这些试验报告了2期TBCRC 022试验（NCT01494662）中HER2阳性乳腺癌症患者基于奈拉替尼的联合方案的CNS特异性数据，该试验仅纳入未治疗或活动性脑转移的患者；以及来自包括无症状或稳定脑转移患者的3期NALA（NCT01808573）和2期NEfERT-T（NCT00915018）试验。癌症脑转移是疾病复发的常见部位，与HER2阳性转移性癌症患者的高发病率和死亡率有关。

在临床实践中，奈拉替尼与其他经FDA批准的药物联合治疗HER2阳性乳腺癌症脑转移患者是一种很有前途的方法，尽管在tucatinib[妥卡替尼]、fam-trastuzumab deruxtecan-nxki[德曲妥珠单抗]和/或ado-trastuzumab emtansine[恩美曲妥珠单抗]进展后的最佳治疗顺序尚未确定。

例如，一项回顾性荟萃分析显示，在30.7个月的中位随访中，HER2阳性乳腺癌症患者的脑转移累积发生率为31%（四分位数间距，24.0-34.0）。2此外，美国的一项现实世界分析显示，21.5%至36.3%的HER2阳性癌症乳腺癌患者通过其转移性疾病的第三线治疗发生了脑转移。FDA批准的专门针对HER2阳性乳腺癌症脑转移的系统性治疗很少。明确旨在评估活动性中枢神经系统疾病的临床试验仍然有限，突显出在这种情况下对新型全身药物组合的需求尚未得到满足。

不可逆的全-HER TKI奈拉替尼经FDA批准作为单一疗法，用于早期HER2阳性乳腺癌症成年患者的扩展辅助治疗，以及与卡培他滨联合治疗晚期或转移性HER2阳性癌症成年患者，这些患者在转移环境中接受了至少2种基于抗HER2的治疗方案。值得注意的是，在几项临床试验中观察到奈拉替尼与其他药物联合使用的中枢神经系统活性。

一、各试验的中枢神经系统ORR结果

在TBCRC 022队列4中，队列4A、4B和4C的CNS ORR分别为50.0%、29.4%和23.8%。队列4B和4C各出现一次完全缓解（CR）；其余的反应是部分反应（PR）。在队列4B（n=1）和4B（n=4）中观察到另外五个未经证实的PR。在4A、4B和4C队列中，神经肿瘤脑转移（RANO-BM）ORR的反应评估分别为33.3%、35.3%和28.6%。队列4B中发生1例CR；其余的反应是PR。在第4A组（n=1）、第4B组（n=1）和第4C组（n=2）中观察到另外四种未经证实的反应。

在TBCRC 022队列3中，队列3A和3B的CNS ORR分别为48.6%和33.3%；这些队列中的所有CNS反应都是PR。这些队列中的RANO-BM ORR分别为24.3%和16.7%。队列3A中另外两名患者的RANO-BM反应未经证实，至少持续4周。

在NALA CNS亚组中，奈拉替尼组的CNS ORR为26.3%，拉帕替尼组为15.4%。奈拉替尼组观察到1例CR；所有其他反应都是PR。在NEfERT-T CNS亚组中，奈拉替尼和曲妥珠单抗组的CNS ORR分别为100.0%和33.3%。所有回复均为PR。

二、NALA和NEfERT-T中的其他中枢神经系统相关终点

在NALA CNS亚组中，奈拉替尼组的中位CNS无进展生存期为12.4个月，拉帕替尼组为8.3个月。在1年的随访中，奈拉替尼组25.5%的患者需要中枢神经系统疾病干预，而拉帕替尼组为36.0%。在这些相应的组别中，进行性中枢神经系统疾病的1年累积发病率分别为26.2%和41.6%。

在NEfERT-T意向治疗人群中，奈拉替尼组进行性中枢神经系统疾病的2年累积发病率为10.0%，曲妥珠单抗组为20.2%。

三、先前治疗对TBCRC 022中枢神经系统反应的影响

即使在之前接触过TKI或之前接触过与奈拉替尼联合使用的抗体-药物偶联物[T-DM1]的患者中，奈拉替尼基组合的颅内活性仍然存在。在TBCRC 022队列4C中，在接受奈拉替尼联合T-DM1治疗的既往T-DM1暴露患者中，2023年10月31日数据截止时，根据容量标准的最佳CNS反应包括CR（n=1）、PR（n=4）、稳定疾病（n=9）和进展性疾病（n=2）。

在TBCRC 022队列3B中，在接受奈拉替尼联合卡培他滨治疗的既往拉帕替尼暴露患者中，根据体积标准，有4名患者有反应。

四、安全调查结果

在所有试验中，最常见的3级或更高毒性是腹泻，大约每4名患者中就有1名出现腹泻。TBCRC 022和NALA在第1周期需要进行初级腹泻预防。任何类型的4级不良反应（AE）都很少见。

具体而言，在TBCRC 022队列4中，22.7%的患者报告了3级腹泻；未观察到4级腹泻。该队列中的患者在第1周期需要接受洛哌丁胺和考来替泊预防治疗。总体而言，队列4中超过10%的患者发生的任何级别的不良事件包括腹泻、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶水平升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶水平升高、厌食和血小板计数降低。

该队列中与治疗相关的停药最常见的原因是中枢神经系统进展或复发（n=26）和毒性（n=5）。该队列中没有报告治疗引起的死亡。在临床实践中，腹泻现在通常使用奈拉替尼剂量递增或止泻预防措施进行治疗，这些措施从第1周期开始，一直持续到第2周期。然而，这些策略尚未在接受奈拉替尼联合T-DM1治疗的患者中得到正式探索。

参考资料：https://www.onclive.com/view/neratinib-generates-cns-responses-across-her2-breast-cancer-brain-metastases-subgroups

更多药品信息请咨询药得医学顾问：上市情况、有无仿制药、药品价格等