FDA批准Avutometinib联合Defactinib治疗KRAS突变的复发性低度浆液性卵巢癌

FDA已批准加速批准avutometinib加defactinib（Avmapki-Fakzynja组合）治疗先前接受全身治疗的KRAS突变复发性低度浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。

监管决定得到了RAMP-201（NCT04625270）数据的支持，该数据显示双峰引起的确诊总有效率为44%（95%可信区间[CI]，31%-58%），其中完全有效率为3.5%，部分有效率为40%。3反应持续时间（DOR）为3.3个月至31.1个月。

低度浆液性卵巢癌是一种罕见且高度复发的癌症，有效的治疗选择有限。FDA首次批准该疾病是基于对2期RAMP 201试验的初步分析，在该试验中，avutometinib和defactinib的联合使用导致KRAS突变患者的总体缓解率显着，同时总体耐受性良好。

一、回顾RAMP-201：人口，治疗，目标

这项开放标签的多中心试验招募了可测量的KRAS突变复发性LGSOC的成年患者（n=57）。要参加，患者必须事先接受至少1次全身治疗，包括铂类治疗方案。如果患者符合减瘤手术的条件，正在接受华法林治疗，在过去一年内患有需要全身治疗的活动性皮肤病，或者患有眼部疾病，则将其排除在外。

患者在4周周期的前3周每周两次服用3.2mg avutometinib，在4周周期的前3周每天两次服用200mg defactinib。治疗一直持续到疾病进展或无法忍受的毒性。主要终点是盲法独立审查委员会的ORR和RECIST 1.1标准。他们还评估了DOR和安全性。

患者的中位年龄为60岁（范围29-87）。大多数患者为白人（75%），ECOG表现状态为0（72%）。局部测试显示以下KRAS突变：G12V（53%），G12D（35%），Q61H（3.5%），G12C（1.8%），G12R（1.8%），A146V（1.8%），以及在G12x（1.8%）和密码子12/13（1.8%）未另外指定的突变。

此外，14%的患者曾接受过1次全身治疗；25%，18%和40%的患者分别接受了2、3或3个以上的治疗方案。大多数患者曾接受过激素治疗（84%）；40%曾接触贝伐单抗（阿瓦斯丁），21%曾有MEK抑制。

二、安全性

联合治疗的中位持续时间为12个月（范围0.03-40）。32%的患者报告有严重毒性。84%和44%的患者分别经历了由于不良反应（AE）引起的剂量中断和减少。AE导致14%的患者永久停用Avmapki-Fakzynja组合。

在试验中接受双重治疗的患者中，至少有10%经历过最常见的不良反应包括恶心、疲劳、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、呕吐、腹痛、消化不良、痤疮性皮炎、玻璃体视网膜疾病、口腔炎、瘙痒、视力障碍、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、尿路感染、咳嗽、脱发、头晕和出血等。

avutometinib加defactinib的批准为患者带来了急需的治疗选择，并将这种组合确立为复发性低度浆液性卵巢癌携带KRAS突变的女性的新护理标准。期待着验证性3期试验RAMP 301的进展，期待着继续支持正在进行的针对有和没有KRAS突变的女性的这种组合的研究。

参考资料：https://www.onclive.com/view/fda-approves-avutometinib-plus-defactinib-for-kras-mutated-recurrent-low-grade-serous-ovarian-cancer

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