一线埃万妥单抗联合拉泽替尼增强EGFR突变非小细胞肺癌的OS

根据在2025年提交的MARIPOSA 3期试验（NCT04487080）的最新数据，在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用埃万妥单抗（amivantamab；Rybrevant）加拉泽替尼（Lazertinib）的一线治疗显著提高了总生存率（OS），而不是奥希替尼（osimertinib）。

在37.8个月的中位随访中，双药组（n=429）的中位OS未达到（NR；95%CI，42.9-NR），而奥希替尼组（n=427）为36.7个月（95%CI，33.4-41.0），这意味着死亡风险降低了25%（HR，0.75；95%CI，0.61-0.92；P＜0.005）。OS曲线继续变宽，根据双臂OS的指数假设，预计中位OS的改善将超过1年。与奥希替尼相比，联合用药的36个月OS率分别为60%和51%；42个月时，这些比率分别为56%和44%。一线埃万妥单抗加拉泽替尼的患者寿命更长，MARIPOSA证明了其实际疗效优于奥希替尼，并有可能将中位生存期延长到4年以上。

这项关键的3期研究招募了未接受治疗、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者记录了EGFR外显子19缺失或L858R，ECOG性能状态不高于1。研究参与者（n=1074）被随机分配到3个组中的1个组，比例为2:2:1：埃万妥单抗加拉泽替尼（开放标签）、奥希替尼（盲法）或拉泽替尼单药治疗（盲法的）。第三组用于评估组件的贡献。分层因素包括EGFR突变类型（外显子19缺失vs L858R）、亚裔（是vs否）和脑转移史（是vs非）。

该研究的主要终点是根据盲法独立中央审查（BICR）和RECIST v1.1标准确定的无进展生存期（PFS）。该研究的早期数据显示，与奥希替尼相比，双药组将疾病进展或死亡风险降低了30%（HR，0.70；95%CI，0.58-0.85；P<0.001）。2联合用药的中位PFS为23.7个月，而奥希替尼为16.6个月。这些发现支持了FDA于2024年8月批准埃万妥单抗联合拉泽替尼用于该人群的决定。

该研究的一个关键次要终点是方案规定的最终OS，这也是当前报告的重点。报告的其他终点包括颅内PFS（icPFS）、颅内总反应率（icORR）、颅内反应持续时间（icDOR）、症状进展时间（TTSP）和安全性。

在接受随机分组的1074名患者中，858名患者被随机分配到双药组或奥希替尼组。共有421名患者最终接受了埃万妥单抗/拉泽替尼治疗，其中260名患者最终停止了治疗。最常见的原因是疾病进展（33%）。共有428名患者最终接受了奥希替尼治疗，310名患者停止了单药治疗。同样，停药最常见的原因是疾病进展（55%）。

治疗组的基线特征平衡良好。在预定义的亚组中，与奥希替尼相比，双药组的OS益处总体一致，但65岁或以上的患者除外（HR，1.11；95%CI，0.84-1.48）。杨表示，74%的患者接受了二线治疗，这表明在接受埃万妥单抗/拉泽替尼一线治疗后制定长期治疗计划是可行的。最常见的后续治疗类别是两组的化疗方案。值得注意的是，该试验不允许交叉。

双药组的icPFS比奥希替尼长，中位分别为25.4个月（95%CI，20.1-29.5）和22.2个月（95%CI，18.4-26.9）（HR，0.79；95%CI为0.61-1.02；P=0.07）。各组别的3年里程碑式icPFS率分别为36%和18%。与奥希替尼相比，该双药还显示出更持久的反应，icDOR也有所改善。埃万妥单抗联合拉泽替尼的icORR为78%（95%CI，71%-84%），而奥希替尼为77%（95%CI，71%-83%），各组的中位icDOR分别为35.7个月（95%CI25.8-NR）和29.6个月（95%CI 23.9-34.1）。

此外，双重效应继续显著延迟肺癌症状发作或恶化的时间，中位数超过14个月。联合用药的中位TTSP为43.6个月（95%CI，36.0-NR），而奥希替尼为29.3个月（95%CI，26.4-33.4）（HR，0.69；95%CI，0.57-0.83；P<0.001）。

双药组的中位治疗持续时间为27.0个月，而奥希替尼组为22.4个月。该组合的毒性特征与之前的报告一致。双药组经历的大多数毒性与EGFR或MET抑制有关，严重程度为1级或2级。21%的患者在研究开始时因皮疹接受了抗生素治疗。在基线检查时，5%的患者正在接受抗凝治疗；接受双药治疗的患者中有40%发生静脉血栓栓塞事件（VTE），接受奥希替尼单药治疗的人中有11%发生静脉血栓血栓栓塞事件。值得注意的是，大多数首发AES发生在0至4个月的早期。长期随访未发现任何新的安全信号，表明长期联合治疗是可行的。

此外，通过利用预防策略可以显著减少早发性不良事件。例如，COCOON DM方案使2级或更高级别的皮肤毒性降低了约2倍，SKIPPirr方案使输注相关反应降低了约3倍，预防性抗凝使VTE降低了约两倍。

参考资料：https://www.oncnursingnews.com/view/first-line-amivantamab-with-lazertinib-boosts-os-in-egfr-mutated-nsclc

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