厄洛替尼与吉非替尼在作用机制上有何区别？

厄洛替尼（Erlotinib）与吉非替尼（Gefitinib）是目前治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的两种常见第一代酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它们都以口服方式给药，主要通过竞争性抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的活性，阻断EGFR信号通路下游的细胞增殖与抗凋亡机制，从而抑制癌细胞的生长。然而，尽管二者作用靶点一致，其在分子结构、药代动力学特征、临床表现及耐药机制方面仍存在一定差异，影响了临床选择和个体化治疗策略的制定。

从作用机制来看，二者的靶点均为EGFR酪氨酸激酶域，尤其在第18至21外显子的突变患者中疗效显著，尤其是最常见的L858R点突变和19号外显子缺失突变。吉非替尼的分子量略小，亲脂性稍高，因此在某些组织中的分布可能略有不同。厄洛替尼则显示出更强的EGFR酪氨酸激酶结合能力，在体外实验中表现出较吉非替尼更高的抑制活性。但这种差异并不显著影响其总体疗效，而是更多体现在药物血浆浓度与毒性表现上。吉非替尼在体内的半衰期为48小时左右，厄洛替尼则为36小时，两者均可每日一次给药，但厄洛替尼的生物利用度受食物影响显著，建议空腹服用，而吉非替尼相对受食物影响较小。

在临床疗效方面，大型临床试验如IPASS和OPTIMAL等均显示二者在EGFR突变阳性的亚洲非吸烟女性患者中有显著的无进展生存期优势。然而，在毒副反应方面，厄洛替尼的皮肤不良反应（如痤疮样皮疹）和腹泻发生率相对较高，而吉非替尼则更易引起肝酶升高或肝毒性。因此，在合并肝功能异常或皮肤敏感患者中，药物选择上会有一定倾向性。此外，厄洛替尼对CYP3A4、CYP1A2等肝酶代谢依赖性较强，更容易受其他药物或吸烟的影响，其血药浓度波动也更为显著，这在需要长期维持治疗时是需要重点考量的因素。

在耐药机制方面，二者同样易因EGFR T790M二次突变而导致获得性耐药，此外MET扩增、HER2扩增、PIK3CA突变或表皮间质转化（EMT）也是常见的耐药原因。由于这些耐药机制相似，后续治疗策略通常转向第三代EGFR-TKI如奥希替尼（Osimertinib）治疗。因此，在初始治疗阶段选择厄洛替尼还是吉非替尼，往往依据的是患者个体状况、毒副反应耐受性、合并用药情况及经济可及性。

值得一提的是，随着药物可及性的提高和国内仿制药的上市，无论是厄洛替尼还是吉非替尼，已成为中国临床治疗EGFR突变NSCLC的基础方案之一，并被纳入医保目录。尽管两者在机制上趋于一致，但实践中医生会根据患者反应和基因型进行动态调整，从而实现精准医学理念下的个体化用药。因此，临床使用中不应仅以“哪个更强”来简单判断优劣，而应充分考虑患者整体状况、预期毒性及后续治疗路径，以制定最合适的治疗方案。

参考资料：https://en.wikipedia.org/wiki/Erlotinib

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