达拉非尼联合曲美替尼：双靶向治疗的疗效与安全性

达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼/迈吉宁（Trametinib）是一种经典的BRAF与MEK双重靶向治疗方案，主要应用于携带BRAF V600E或V600K突变的晚期实体瘤患者，尤其是在黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌中取得了显著的治疗效果。这种联用方案是基于对RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的精准调控，旨在克服单一BRAF抑制剂可能产生的耐药问题，从而延长无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），提高客观缓解率（ORR）并减少治疗相关毒性。

达拉非尼是一种口服BRAF抑制剂，专门作用于存在突变的BRAF V600E激酶，抑制其对下游MEK的激活，从而阻止癌细胞的异常增殖。但BRAF抑制剂单药治疗往往会因反馈激活MEK-ERK通路而导致耐药，因此，加入MEK抑制剂曲美替尼可进一步阻断信号通路，形成更完整的抑制，从机制层面减少耐药发生，提升疗效。曲美替尼本身为一种高选择性的口服MEK1/2抑制剂，其联合达拉非尼可实现信号通路上下游的双重阻断，是精准医学时代多靶点策略的典型应用。

在治疗黑色素瘤方面，COMBI-d与COMBI-v两项关键III期临床研究显示，达拉非尼+曲美替尼组合方案相比单用BRAF抑制剂，显著提高了中位无进展生存期（11.0个月对比8.8个月）与中位总生存期（25.1个月对比18.7个月），客观缓解率超过65%，具有长期缓解潜力。这一结果推动了该组合成为BRAF V600突变晚期黑色素瘤治疗的一线标准方案。除此之外，在携带BRAF突变的NSCLC患者中，这一联用方案也展现了近65%的缓解率和持久的疾病控制能力，特别适合既往未接受BRAF靶向治疗的患者。此外，部分BRAF突变阳性的甲状腺癌及胆道癌患者也显示出一定反应，扩大了该方案的潜在适应症范围。

关于安全性，达拉非尼联合曲美替尼虽较单药略增加部分毒性，但整体耐受性仍被认为良好，且通过剂量调整可大幅缓解副作用。常见不良反应包括发热（是最常见的副作用之一）、疲劳、皮疹、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、肢端红肿、肝酶升高等。特别是发热反应，在实际使用中需密切监测并对症处理，严重者可能需暂时停药或调整方案。此外，MEK抑制剂可能与心功能及视力相关的不良反应有关，因此建议治疗期间定期检查心电图、左心室射血分数（LVEF）及眼科评估，以确保用药安全。

从长期疗效角度看，虽然部分患者会在治疗6-12个月内发展出耐药，但联合方案相比单一靶向治疗延缓了耐药的出现。未来，基于免疫治疗与靶向药联用的研究也在积极推进，例如与PD-1抑制剂联合，在多项试验中显示出增强的抗肿瘤活性与免疫调节效果，为晚期肿瘤患者提供更多可能。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB08911

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