根据2024年ASH年会期间提交的一项2期试验（NCT05536349）的结果，一线吡托布鲁替尼/匹妥布替尼（Pirtobrutinib）、维奈克拉（venetoclax）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）的组合在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中以10-6的灵敏度（uMRD6）产生了很高的不可检测的微小残留病（uMRD）发生率，同时与先前研究中的伊布替尼（ibrutinib）加维奈克拉相比，uMRD发生率更高。
关于MRD数据，研究人员分析了血液和骨髓中的连续时间点。在第7个周期结束时（n=66），外周血样本的uMRD率小于10-6（uMRD6）为79%，而骨髓样本为64%。其他数据包括MRD在10-6到小于10-5之间的9%对12%，MRD在10-5到小于10-4之间的5%对15%，MRD为10-4的6%对9%。外周血组有1名患者漏检。
在第13个周期结束时（n=41），外周血和骨髓中的MRD在MRD小于10-6时为85%对80%，在MRD 10-6至小于10-5时为8%对5%，在MRS 10-5至小于10-4时为7%对10%。在骨髓组中，3%的MRD为10-4或更高，有2个样本漏检。作为CLL患者的一线治疗，联合吡托布鲁替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的uMRD6缓解率很高。中位随访11.9个月，没有患者进展或死亡。
2023年2月至2024年9月，共招募了80名患者。患者年龄中位数为63岁；26%为70岁或以上，75%为男性。此外，79%的患者有未突变的IGHV状态，31%的患者有NOTCH1突变，21%的患者有SF3B1突变，14%的患者有KRAS/NRAS突变，10%的患者有BIRC3突变，10%有TP53突变。值得注意的是，13%的人有del（17p）/TP53突变。
在第1个周期中，患者每天一次服用200mg的吡托布鲁替尼和注射奥妥珠单抗（第1天100mg，第2天900mg，第8天1000mg，第15天1000mg）。在第2周期之前，进行了肿瘤溶解综合征（TLS）的CT扫描。在第2周期，患者在第1天服用200mg吡托布鲁替尼、1000mg 奥妥珠单抗和每周递增剂量的维奈克拉；从第3个周期到第6个周期，与第2个周期一样，给予匹配的吡托布鲁替尼和奥妥珠单抗，每天一次加400mg的维奈克拉；在第4周期结束时，进行了基于血液的下一代测序（NGS）MRD测试。第7周期后，进行骨髓活检。在第7至13个周期中，每天服用200毫克吡托布鲁替尼，每天服用400毫克维奈克拉。在第13个周期后，进行了另一次骨髓活检和基于血液的NGS检测。
在纳入的80名患者中，66名完成了7个周期，41名完成了13个周期。迄今为止，36名患者停止了所有治疗，5名患者继续接受额外的12个治疗周期。
在第1周期后，90%的高危TLS患者和86%的中等风险患者在基线时风险降低。高危患者包括任何10cm或以上的淋巴结，或绝对淋巴细胞计数（ALC）为25k/ul或以上，淋巴结为5cm或以上。中等风险的患者有5cm至10cm之间的任何淋巴结，或ALC为25k/ul或更高。低风险包括所有小于5cm的淋巴结和小于25k/ul的ALC。
关于安全性，3/4级不良反应包括中性粒细胞减少症和血小板减少症，其中58%需要粒细胞集落刺激因子。4名患者出现中性粒细胞减少性发热。21%的患者需要减少吡托布鲁替尼的剂量。12人服用100mg，3人服用50mg，2人提前停止治疗。31%的患者出现了维奈克拉剂量减少，其中7人减至300mg，10人减至200mg，5人减至100mg，1人减至20mg，2人停药。大多数患者剂量减少是由于中性粒细胞减少。此外，2名患者出现房颤。
参考资料：https://www.onclive.com/view/first-line-pirtobrutinib-plus-venetoclax-obinutuzumab-generates-high-umrd-rates-in-cll
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