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达沙替尼(Dasatinib)是一种强效的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已被批准用于一线和挽救性治疗慢性期慢性髓细胞白血病(CML-CP)。显著的副作用包括胸腔积液和骨髓抑制。
在对早期CML-CP患者每日50mg达沙替尼的更新中,低剂量的达沙替尼仍然是有效和安全的。在最短12个月的随访中,分别有77%和95%的患者在治疗开始后6个月和12个月达到完全细胞遗传学反应(CCyR)。12个月累积主要分子反应(MMR)率为81%;12个月的MR(分子反应)4.0和MR4.5率分别为55%和49%。
治疗总体上耐受性良好,在DASISION研究的5年随访中,28%的患者出现了与达沙替尼相关的胸腔积液,其中62%的患者需要停药,41%的患者需要减量。
当与接受伊马替尼(n=260)和每日达沙替尼100mg(n=259)治疗的患者的历史数据进行比较时,使用较低剂量的达沙替尼获得的结果更有利。与每日服用100mg达沙替尼和伊马替尼相比,每日服用50mg达沙替尼的CCyR和MMR发生率更高。
例如,每日服用50mg达沙替尼的12个月累积MMR率为81%,高于标准剂量达沙替尼(12个月时为46%)和伊马替尼(12个月时为28%)的报告。类似地,与其他第二代TKIs相比,低剂量达沙替尼的结果更有利。在ENESTnd试验中,每日两次服用尼洛替尼(Nilotinib)300mg、尼洛替尼400mg每日两次与伊马替尼400mg每日两次的12个月累积MMR率分别为55%、51%和27%。在BFORE试验中,博舒替尼与伊马替尼的12个月MMR率分别为47.2%和36.9%。
到目前为止,与其他第二代TKIs相比,低剂量达沙替尼的结果仍然令人鼓舞]。对这些发现的确认是有保证的。可以考虑进行一项比较50mg达沙替尼和标准剂量的随机研究。此外,与所有tki的复发治疗相比,一线治疗可能需要更低的治疗强度。这就是尼洛替尼(300mg每日两次对400mg每日两次)和博舒替尼(400mg每日对500mg每日)的情况。可以考虑进一步降低剂量。
几项研究已经评估了TKIs是否可以安全地用于已经获得长期深分子反应的患者。在最大的免治疗缓解试验EURO-SKI试验中,821名接受一线伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者(至少达到MR4.0,随后停止TKI治疗)的2年分子无复发生存率为52% 。与伊马替尼和标准剂量第二代TKIs相比,低剂量达沙替尼可以实现更高的免治疗缓解率,因为这种策略实现了相对更快、更深和更持续的分子反应。
大多数CML-CP患者通过长期TKI治疗功能性治愈。然而,是否需要无限期TKI治疗仍不清楚。无治疗缓解率在40-60%之间,大多数复发发生在停止治疗的前6个月。疾病复发的一个可能原因是白血病干细胞对TKI治疗具有耐药性,尽管无法检测到BCR-ABL1转录水平,但这种耐药性仍会持续存在,并可能导致疾病复发。报告了新的数据表明Bcl-2抑制剂(venetoclax)与TKI的联合使用增强了细胞毒性,耗尽了CML干细胞,并延长了小鼠CML模型的存活时间。
总之,每日50mg达沙替尼作为CML-CP的初始治疗仍然是有效和安全的。与标准剂量的达沙替尼和伊马替尼相比,低剂量的达沙替尼继续表现出更快和更深的分子反应。此外,低剂量达沙替尼的安全性保持一致,尚未发现新的安全性信号。达沙替尼每日50mg可能成为CML-CP一线治疗的一种新的、具有成本效益的选择。
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