曲妥珠单抗（Trastuzumab）

药品别名：
赫赛汀/賀癌平/Trastuzumab/Herceptin
剂型：
注射液
规格：
150mg和440 mg
有效期：
48个月（中国）
原研药厂：
Roche Pharma (Schweiz) Ltd
产地：
美国
价格：
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上市版本：
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[临床试验]

1. 乳腺癌的辅助治疗

在对两项随机、开放性临床试验（试验 NSABP B31 和试验 NCCTG N9831，研究方案规定的最终总生存期分析中共有 4063 名女性）、第三项随机、开放性临床试验（试验 BO16348，比较一年曲妥珠单抗治疗组与观察组的最终无病生存期分析中共有 3386 名女性）及第四项随机、开放性临床试验（试验 BCIRG006，共 3222 例患者）进行的合并分析中，评价了曲妥珠单抗在接受辅助化疗治疗 HER2 过表达乳腺癌的女性中的安全性和有效性。

DFS 结果（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 的合并分析、试验 BO16348 和试验 BCIRG006）以及 OS 结果（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 的合并分析及试验 BO16348）列于表 9。试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 中，中位 2.0 年随访后 AC→TH 组的无病生存期列于图 4，中位 8.3 年随访后 AC→TH 组的总生存期列于图 5。试验 BCIRG006 的无病生存期列于图 6。
表 9 辅助治疗乳腺癌的有效性结果（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831、BO16348 及 BCIRG006）

CI = 置信区间。
^a 试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831 方案：多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）。
^b 有效性可评估人群，AC→TH 组在中位 2.0 年随访后的主要 DFS 分析。
^c 有效性可评估人群，在 707 例死亡（AC→TH 组中位 8.3 年随访）后的最终 OS 分析。
^d 按临床试验、拟定紫杉醇方案、阳性淋巴结数量及激素受体状态分层，采用 Cox 回归分析估计的风险比。
^e分层的对数秩检验。
^f一年曲妥珠单抗治疗组的中位随访时间为 12.6 个月的最终 DFS 分析。
^g 对数秩检验。
^hNS= 不显著。
ⁱ 试验 BCIRG006 方案：多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）；多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。
^j每项比较的双侧 α 水平为 0.025。

图 4：接受乳腺癌辅助治疗的患者的无病生存期（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831）

图 5：接受乳腺癌辅助治疗的患者的总生存期（试验 NSABP B31 和 NCCTG N9831）

图 6：接受乳腺癌辅助治疗的患者的无病生存期（试验 BCIRG006）

根据 HER2 过表达或基因扩增，对可获得中心实验室检测数据的试验 NCCTGN9831 和 BO16348 患者进行了 DFS 探索性分析。结果参见表 10。

表 10 试验 NCCTG N9831 和试验 BO16348 中，根据 HER2 过表达或基因扩增分类的治疗结局

^a 在中心实验室进行的采用 HercepTest 法的 IHC 及采用 PathVysion 法的 FISH（HER2/CEP17比值≥2.0）。

^b 试验 BO16348 中此类别的所有病例均为 IHC 2+。

^c 一年曲妥珠单抗治疗组的中位随访时间为 12.6 个月。

BO16348 试验中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与 BO16348 试验总体疗效一致。见表 11。
表 11： BO16348 试验中，中国患者亚组治疗效果

^a 对数秩和检验。
^bNS=无显著差异。

2. 乳腺癌新辅助治疗

MO16432（NOAH）试验中，对共 10 个新辅助化疗联合曲妥珠单抗疗程（蒽环类抗生素和紫杉烷（AP+H），继之以 P+H，再继之以 CMF+H）的安全性和有效性进行了研究。

表 12 ：疗效分析概述（MO16432/NOAH 试验）

*是指乳腺和腋窝淋巴结处均未出现任何浸润癌

对于主要研究终点 EFS，患者接受曲妥珠单抗+新辅助化疗后，继续曲妥珠单抗辅助治疗，共治疗 52 周，疾病复发/进展的风险下降 35%。风险比转化为绝对获益值，以 3 年无疾病生存率形式表示，结果显示曲妥珠单抗组获益，预估值高出 13 个百分点（65% vs 52%）。

3. 转移性乳腺癌

在一项随机对照、联合化疗的临床试验(H0648g，n=469)和一项开放的单药临床试验（H0649g，n=222）中，对曲妥珠单抗联合化疗应用于转移性乳腺癌的安全性和有效性进行了研究。

转移性乳腺癌的一线治疗（H0648g）
H0648g 为一项随机、开放的多中心临床试验，在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。疗效结果见表13

表 13： H0648g：转移性乳腺癌的一线治疗效果

^a AC=蒽环类药物 (多柔比星或表柔比星)和环磷酰胺。
^b由独立的评价委员会评估。
^c Kaplan-Meier 评估。
^d 对数检验
^eχ2检验

H0648g 的数据显示，临床疗效受益主要限于 HER2 蛋白过度表达水平最高（3＋）的患者（见表 14）。

表 14： H0648g 治疗效果与 HER2 阳性或扩增的关系

* 从参加试验的 469 名患者中的 451 名患者，获得的 FISH 检测结果。

** 相对危险性代表与化疗组相比，曲妥珠单抗加化疗组进展或死亡风险

转移性乳腺癌的二线或三线治疗（H0649g）
在一项多中心、开放的单组临床试验（H0649g）中对 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗的单药试验，这些患者先前针对转移性疾病接受过 1 或 2次化疗。
由独立的评价委员会评估，ORR（完全缓解＋部分缓解）为 14%，其中完全缓解率为 2%，部分缓解率为 12%。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为 CTA 3+的患者整体缓解率为 18%，检测为 CTA 2+的患者缓解率为6%。

4. 转移性胃癌

在一项随机(1:1)、对照、开放的多中心 III 期临床试验（BO18255 试验）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂治疗 HER2 阳性的转移性胃癌患者的安全有效性。采用非分层 log-rank 检验法分析主要终点指标（OS），基于 351 个死亡病例的最终 OS 分析结果具有统计学意义（名义显著性水平 0.0193），在最终分析一年之后，实施了 OS 更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结，请见表 15和图 7。

表 15： BO18255 试验：ITT 人群总生存期

* 与名义显著性水平 0.0193 相比。

图 7：转移性胃癌患者中的总生存期更新结果（ToGA 试验）

在意向性治疗人群中基于 HER2 基因扩增（FISH）和蛋白过表达（IHC）检测结果进行了 OS 探索性分析，结果显示 HER2 阳性(IHC 2+且 FISH+ 或 IHC 3+)患
者，化疗联合曲妥珠单抗组与单纯化疗组的中位生存期分别为 16 个月及 11.8 个月，HR 0.65 (95 % CI 0.51-0.83)；中位无进展生存期分别为 7.6 个月及 5.5 个月， HR 0.64(95 % CI 0.51-0.79)。其余请见表 16。

表 16：采用更新的总生存期结果按 HER2 状况划分的探索性分析结果

^a 本探索性亚组分析中，剔除了 FC 组中两例 FISH+（但 IHC 状况不详）的患者。
^b本探索性亚组分析中，剔除了含有曲妥珠单抗药物治疗组中 5 例 FISH+（但 IHC 状况不详）的患者。
^c 包括了化疗组 6 例、曲妥珠单抗组 10 例 FISH-、IHC3+患者，化疗组 8 例、曲妥珠单抗组 8 例 FISH 状况不详的 IHC 3+患者。

中国亚组患者的有效性结果（临床截止日期 2009 年 1 月 7 日）

中国有 15 家研究中心参与了该试验，有 614 例患者接受了 HER2 筛选，HER2阳性率为 22.7%。在 HER2 阳性的中国患者中 85 例符合了入选标准进入本试验。

结果显示，与单独化疗相比，化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（中位生存期 12.6 个月 vs9.7 个月)，FP＋H 组的死亡风险较 FP 组降低了 28%（HR 0.72; 95% CI [0.40～1.29])，与 BO18255 试验总体人群报告的结果保持了一致（中位生存期 13.8 个月 vs 11.1 个月，HR 0.74; 95% CI [0.60～0.91]）（表 17）。
表17：总生存期总结（FAS）

氟尿嘧啶：由研究者选择使用卡培他滨或 5- FU
* 已截尾
# Kaplan-Meier 评估
## 包括已截尾的观测值
事件= 任何原因导致的死亡
截尾 =“最后肿瘤评估”或“药物记录中的最后日期”或 “试验期间最后记录的日期”或“试验后抗肿瘤治疗的最后日期”或“存活随访的最后日期”中最后的日期

FAS：全分析集，包括至少接受了一次试验药物的所有随机化患者

总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 8 所示，两条曲线在 4 个月后的观察期基本保持了分离状态。
图 8：中国亚组患者的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（FAS）

所有其他次要疗效终点（如无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、缓解率、临床获益率和缓解持续时间）均得到了改善，也显示出与总人群分析结果一致的趋势（表 18）。

表 18：次要有效性终点总结（FAS）

HER2 表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组患者中 HER2 阳性的患者分别为 FP 组 34 例，FP+H 组 28 例。HER2 阳性定义为 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。一项探索性分析发现，HER2 阳性患者中 FP＋H 组和 FP 组的中位生存期分别为 16 个月和9.7 个月（HR 0.55；95%CI [0.26; 1.18]）。这一结果提示，HER2 阳性患者接受曲妥珠单抗治疗可能会获得更多的临床受益。在 BO18255 试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。