司拉德帕(Seladelpar)治疗原发性胆汁性胆管炎临床数据

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性、自身免疫介导的肝脏疾病，主要损害肝内小胆管，导致胆汁淤积，最终可能发展为肝纤维化甚至肝硬化。虽然熊去氧胆酸（UDCA）是当前一线治疗药物，但约40%的患者对其反应不佳或不能耐受。因此，寻找更有效的新型治疗手段成为临床需求。司拉德帕（Seladelpar）是一种过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，近年在PBC治疗中展现出良好前景。以下将从多个临床研究数据层面，全面解析其疗效与安全性。

一、RESPONSE III期关键临床试验

RESPONSE研究是目前最具代表性的III期双盲、安慰剂对照临床试验，专为评估Seladelpar治疗PBC的疗效与安全性设计。该研究纳入了193名UDCA治疗不充分或不耐受的成人PBC患者，随机分配接受每日10mg Seladelpar或安慰剂，治疗周期为12个月。主要终点为达到复合生化反应标准：即碱性磷酸酶（ALP）水平低于正常上限1.67倍，且较基线下降至少15%，并且总胆红素在正常范围内。

研究结果显示，Seladelpar组有61.7%的患者（79/128）达到了主要终点，而安慰剂组仅为20.0%（13/65），具有高度统计学显著性（P<0.0001）。此外，25%的Seladelpar患者在治疗12个月后ALP水平完全正常化，而安慰剂组无一例达标。这表明Seladelpar在胆汁淤积控制方面具有明显优势。

二、瘙痒症状改善与生活质量提升

瘙痒是PBC患者最常见且影响生活质量的症状之一。RESPONSE研究还评估了Seladelpar对瘙痒症状的影响。在基线时有中重度瘙痒（瘙痒NRS评分≥4）的患者中，Seladelpar组平均瘙痒评分下降了3.2分，而安慰剂组仅下降1.7分，表明Seladelpar显著缓解了该困扰性症状，进而改善患者的生活体验。

三、长期安全性研究：ASSURE研究

为了评估Seladelpar的长期疗效与耐受性，研究团队开展了开放标签延续试验“ASSURE”。该研究纳入此前参加Seladelpar临床试验的患者，在不设对照的情况下继续接受每日10mg Seladelpar治疗。截至中期分析，患者在持续治疗12个月后，仍有70%的患者维持生化复合反应，其中37%的患者ALP水平恢复至正常，且GGT、ALT、TB等肝功能指标也有明显改善。

在24个月的随访中，仍有稳定的疗效维持，且未见新的严重不良反应出现。整个观察期间，Seladelpar的安全性表现优异，只有极少数患者（<5%）因轻中度副作用（如胃部不适或转氨酶升高）而停止治疗，未出现因瘙痒加重或胆红素升高而停药的情况。

四、II期临床研究回顾与剂量选择

早期的II期研究为确定Seladelpar最佳治疗剂量奠定基础。在一项剂量探索研究中，PBC患者被随机分配接受2mg、5mg或10mg Seladelpar，治疗8周后，三组患者的ALP平均下降幅度分别为26%、33%、41%，显示出剂量依赖性反应。进一步随访12个月时，10mg组的复合反应率达到了67%，ALP正常化率达33%。该研究证实了10mg为最优剂量，疗效显著，且未发生严重安全性事件。

不过，在一项早期高剂量探索研究中，Seladelpar在部分患者中曾观察到可逆性的ALT升高，导致试验提前终止。这促使后续研究更加谨慎地选择剂量和排除基础肝病较重患者，优化了患者筛选标准，确保了III期研究的安全性和严谨性。

五、国际批准进展与未来展望

基于III期研究的数据，美国FDA于2024年8月批准Seladelpar上市，用于治疗成人PBC患者，成为继OCA之后的又一重要治疗选择。紧随其后，欧盟EMA也在2025年2月给予其有条件上市许可，英国药监机构（MHRA）也于同年批准该药上市。

从疗效角度来看，相比当前使用的OCA，Seladelpar在控制ALP、改善瘙痒和长期安全性方面具有一定优势，且不会引起瘙痒加重等副作用，未来有望成为PBC治疗领域中的一线或优选方案。未来的研究重点将包括真实世界数据分析、长期抗纤维化作用观察，以及是否可用于联合疗法与其他胆汁淤积类疾病。

总的来说，司拉德帕（Seladelpar）在治疗PBC方面展现出卓越的疗效和良好的耐受性，特别是在改善生化指标、缓解瘙痒症状及长期治疗方面表现突出。其在RESPONSE III期研究中达到主要终点，ASSURE研究支持其疗效可持续，且安全性优于某些现有治疗。随着在全球多地陆续获批上市，Seladelpar有望为广大PBC患者带来全新的治疗希望和生活质量的改善。

参考资料：https://www.drugs.com/donanemab.html

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