伏昔尼布是一种靶向异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）突变的口服小分子抑制剂，主要用于治疗携带IDH突变的低级别胶质瘤等肿瘤。尽管伏昔尼布在早期治疗中表现出较好的疗效，但随着治疗时间的延长，一些患者可能会出现耐药现象。耐药机制复杂，涉及多个层面。
IDH突变的动态改变是伏昔尼布耐药的重要因素之一。在部分患者中，肿瘤细胞可能通过获得新的突变，改变IDH酶的构象，从而降低伏昔尼布与靶点的结合能力。这类获得性突变可能发生在IDH1或IDH2的新位置上，导致药物对靶点的抑制效果下降，使肿瘤细胞重新获得生长优势。
代偿性代谢通路激活也可能导致伏昔尼布耐药。伏昔尼布通过抑制IDH突变酶活性，减少2-羟戊二酸（2-HG）水平，进而影响细胞表观遗传调控和分化状态。但肿瘤细胞可能激活其他代谢路径，例如增强脂肪酸氧化、谷氨酰胺代谢等，绕过IDH抑制造成的代谢封锁，从而继续维持增殖和生存。
肿瘤细胞异质性和克隆进化也会促进耐药的发生。在治疗过程中，部分对伏昔尼布敏感的肿瘤克隆被清除，但某些预存的耐药克隆可能逐步扩张，成为治疗后主导克隆。这种克隆选择压力使得肿瘤在治疗后仍然进展，并表现为影像学上的病情恶化或复发。
综上所述，伏昔尼布耐药的机制包括IDH突变位点改变、代谢通路的替代激活以及克隆演化等多个方面。未来的治疗策略可能需要联合其他靶向药物、免疫治疗或利用生物标志物实时监控，以延缓耐药的发生并提高治疗效果。
参考资料：https://www.drugs.com/donanemab.html
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