卡博替尼联合Nivolumab/Ipilimumab维持晚期RCC的PFS获益

根据2025年泌尿生殖系统癌症研讨会上提交的3期COSMIC-313试验（NCT03937219）的最终分析数据，与安慰剂加纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）相比，卡博替尼（Cabozantinib）联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗在晚期肾细胞癌（RCC）患者中显示出持续的无进展生存期（PFS）益处。

在45个月的随访中，意向性治疗人群的更新PFS在联合组为16.6个月（95%CI，14.0-22.6），在安慰剂组为11.2个月（95%CI，9.3-14.0）（HR，0.82；95%CI，0.69-0.98）。总生存期（OS）在卡博替尼组为41.9个月（95%CI，34.8-47.9），在安慰剂组为42.0个月（95%CI，34.9-53.1）（HR，1.02；95%CI，0.85-1.23；P=0.8366）。

根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的数据，中等风险组的无瘤生存期在卡博替尼组为22.1个月（95%CI，14.1-25.3），在安慰剂组为11.3个月（95%CI，8.3-16.7）（HR，0.76；95%CI，0.62-0.93）；对于低风险组，结果分别为9.5个月（95%CI，8.2-15.8）和11.2个月（95%CI，6.0-21.6）（HR，1.04；95%CI，0.73-1.48）。中间组的OS在卡博替尼组为47.9个月（95%CI，42.6-51.6），而在安慰剂组为48.0个月（95%CI，42.0-不可估计[NE]）（HR，0.99；95%CI，0.79-1.24）；对于低风险组，两组之间的差异分别为19.4个月（95%CI，15.8-29.3）和24.0个月（95%CI，16.3-30.9）（HR，1.09；95%CI，0.78-1.51）。在ITT人群或IMDC风险组中，两组之间的OS没有显著差异。

总体而言，428名患者被纳入卡博替尼组，427名患者被纳入安慰剂组。卡博替尼每日口服40mg，每3周静脉注射纳武利尤单抗，共4个周期，每3周静脉注射1mg/kg 伊匹木单抗，共4个周期。然后，患者可以过渡到每天口服40mg卡博替尼加每4周静脉注射纳武利尤单抗的维持治疗。在安慰剂组，患者接受匹配的治疗。主要终点是第249次事件后第一批550名随机患者的RECIST v1.1版PFS（根据盲法独立审查委员会）。次要终点是所有随机患者中433个事件后的OS。

在卡博替尼组，373名患者停止了所有研究治疗，而安慰剂组为361名，原因包括疾病进展（分别为40%和44%）、与疾病进展无关的不良反应（AE）（29%和21%）和与疾病进展相关的不良事件（5%和9%）。基线特征在两组之间平衡良好。在卡博替尼组中，75%的患者被分层为中等风险组，安慰剂组为75%，25%的患者被分层为低风险组。

总体而言，在卡博替尼组和安慰剂组之间，大多数患者先前接受过1次或更多次全身性抗癌治疗（50%对49%）。首次全身非方案治疗的中位时间为14.5个月，而非9.7个月。最常见的后续治疗类型是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（36%对41%）、PD-1/PD-L1抑制剂（11%对12%）、mTOR抑制剂（13%对6%）和HIF2α抑制剂（0.2%对0.7%）。

治疗暴露和不良事件与之前报告的分析没有太大差异。然而，卡博替尼的平均日剂量中位数为22.4mg，而安慰剂为35.2mg。在联合治疗组中，伊匹木单抗给药周期为第一线7次、第二线22次、第三线13次、第四线58次，而在安慰剂组中，第一线6次、第二线7次、。导致停药的治疗相关不良事件分别为49%和26%。3/4级最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高（26%对6%）、天冬氨酸氨基转移酶增加（19%对5%）、腹泻（5%对3%）和掌跖红感觉异常综合征（4%对0%）。

398名患者进行了肿瘤样本的RNA测序，并将其分为分子簇或免疫细胞去卷积。从那里开始，他们要么进行特征描述/验证，要么进行随机森林模型。在无监督转录组分析中发现了7个分子亚群。总体而言，没有观察到与临床结果相关的明确分子簇，但每个分子簇的样本量都很小。

关于去卷积，当评估不同的免疫类型时，M2样巨噬细胞是OS的最佳预测者。这些促进肿瘤生长、侵袭和转移，因为它们抑制免疫反应，并与不同癌症的不良预后相关。如果患者有IMDC低风险或出现内脏转移，他们表现出较高水平的M2样巨噬细胞。

发现卡博替尼组合克服了M2样巨噬细胞介导的肿瘤反应。对于M2样低，卡博替尼组的中位无进展生存期为22.1个月（95%CI，11.4-30.6），而安慰剂组为16.7个月，（95%CI：12.0-25.0）（HR，0.89；95%CI：0.66-1.20；P=0.44）。M2样高的中位无进展生存期在联合治疗组为10.1个月（95%CI，9.23-NE），而在安慰剂治疗组为5.95个月（95%CI，3.81-12.0）（HR，0.48；95%CI，0.29-0.81；P=0.0058）。此外，卡博替尼组M2样低的中位OS为47.8个月（95%CI，36.8-NE），而安慰剂组为NE（5%CI，NE-NE）（HR，1.2；95%CI，0.88-1.70；P=0.23）。对于M2样高，卡博替尼组的中位OS为39.9个月（95%CI，31.4-NE），而安慰剂组为23.0个月（95%CI，13.4-35.0）（HR，0.51；95%CI，0.31-0.86；P=0.012）。

参考资料：https://www.onclive.com/view/cabozantinib-plus-nivolumab-ipilimumab-sustains-pfs-benefit-in-advanced-rcc

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