佩米替尼耐药机制

佩米替尼是一种针对成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的口服酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗具有FGFR2基因融合或重排的胆管癌患者。这种药物通过靶向抑制FGFR2信号通路的活化，有效阻断肿瘤细胞的生长信号传导，从而达到抑制癌细胞增殖的效果。然而，尽管佩米替尼在临床中显示出一定的疗效，但获得性耐药性的发展却成为了限制其临床受益的重要因素。

在胆管癌患者中，FGFR2基因的变异是常见的致癌驱动因素之一。这种变异导致FGFR2信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。佩米替尼作为FGFR抑制剂，能够针对这种变异发挥抗癌作用。然而，随着治疗时间的推移，部分患者会出现对佩米替尼的耐药现象。这种耐药性的产生，往往与肿瘤细胞内的多种机制有关。

实验设计方面，研究人员通过分析82例FGFR2变异胆管癌患者接受FGFR抑制剂治疗后病情进展时的样本，发现获得性耐药性的发展往往伴随着继发性FGFR2激酶结构域突变。这些突变使得肿瘤细胞能够绕过佩米替尼的抑制作用，继续生长和扩散。

研究结果显示，60%的患者在获得性耐药后检测到了一个或多个继发性FGFR2激酶结构域突变。其中，N550分子制动突变和V565守门人突变是最为常见的两种突变类型，分别占总突变的63%和47%。这些突变通过改变FGFR2激酶结构域的结构和功能，使得佩米替尼无法有效抑制FGFR2信号通路的活化。

进一步的功能研究表明，不同的FGFR抑制剂对FGFR2突变表现出独特的活性特征。例如，福替巴替尼作为一种不可逆的FGFR抑制剂，其共价结合的半胱氨酸残基（FGFR2 C492）的破坏在耐药患者中很少见。这表明，FGFR2 C492突变对福替巴替尼的抑制不敏感，但信号活性降低，这可能解释了这种突变在耐药患者中的低频率。

综上所述，佩米替尼的耐药机制主要涉及继发性FGFR2激酶结构域突变。这些突变使得肿瘤细胞能够绕过佩米替尼的抑制作用，继续生长和扩散。因此，开发针对FGFR2耐药突变全谱的组合策略和下一代FGFR抑制剂将至关重要。通过联合使用其他靶向药物、免疫治疗药物或化疗药物，可以增强佩米替尼的抗癌效果，延长患者的生存期。同时，针对耐药机制的深入研究也有助于开发更有效的治疗策略，为胆管癌患者提供更好的治疗选择。

参考链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37843855/

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