达拉非尼最新消息

----长达 10 年的随访显示，三期黑色素瘤患者使用达拉非尼/曲美替尼辅助治疗可维持生存益处

根据 2024 年公布的3 期 COMBI-AD 试验 (NCT01682083) 的 8 年多随访结果，达拉非尼 (Tafinlar) 和曲美替尼 (Mekinist) 联合疗法作为 III 期黑色素瘤患者的辅助治疗时，与安慰剂相比，继续显示出生存率提高，尽管总体生存率 (OS)和黑色素瘤特异性生存率 (MSS) 获益并不具有统计学意义。

最终分析结果显示，8 年后，联合治疗组 (n = 438) 的 OS 率为 71%，而安慰剂组 (n = 432) 的 OS 率为 65%。联合治疗组 (95% CI, 120.7-NA) 或安慰剂组 (95% CI, NA-NA) 的中位 OS 均不可用 (NA) (HR, 0.80; 95% CI, 0.62-1.01; P = .063)。ITT 人群的中位 MSS 在两个组中均为 NA (HR, 0.78; 95% CI, 0.59-1.02)；达拉非尼/曲美替尼组的 8 年 MSS 率为 76%，安慰剂组的 8 年 MSS 率为 70%。

此外，在意向治疗人群中，联合用药组与安慰剂组相比，复发风险降低了 48%（HR，0.52；95% CI，0.43-0.63）。中位无复发生存期 (RFS) 为 93.1 个月（47.9-NA），而安慰剂组为 16.6 个月（12.7-22.1），96 个月时的 RFS 率分别为 50% 和 35%。

此外，联合治疗组与安慰剂组的中位无远处转移生存期 (DFMS) 分别为 NA（95% CI，NA-NA）和 114.6 个月，这意味着远处转移风险降低了 44%（HR，0.56；95% CI，0.44-0.71）。达拉非尼/曲美替尼组的 8 年 DFMS 率为 64%，安慰剂组的 8 年 DFMS 率为 53%。

结果与试验早期数据中 3 年（分别为 86% 和 77%）和 5 年（分别为 79% 和 70%）OS 率一致。在5 年随访中，联合治疗组未达到中位 RFS（NR）（95% CI，47.9-NR），安慰剂组为 16.6 个月（95% CI，12.7-22.1）（HR，0.51；95% CI，0.42-0.61）。5 年 RFS 率分别为 52%（95% CI，48%-58%）和 36%（95% CI，32%-41%）。

根据 COMBI-AD 的研究结果，达拉非尼联合曲美替尼于 2018 年 4 月获得 FDA 批准，用于BRAF V600E/K 突变和淋巴结受累患者的完全切除术后辅助治疗。

这项双盲、安慰剂对照的 3 期 COMBI-AD 试验招募了完全切除的BRAF V600E/K 突变皮肤黑色素瘤患者。患者需要患有 IIIA、IIIB 或 IIIC 期疾病，在随机分组前 12 周内接受过切除术，并且不能接受过先前的全身治疗。他们还需要有 ECOG 体能状态为 0 到 1。

参与者随机接受每日两次 150 毫克达拉非尼和每日一次 2 毫克曲美替尼（n = 438）或匹配的安慰剂（n = 432）。治疗持续长达1年或直至复发、不可接受的毒性、撤回同意或死亡。分层因素包括BRAF突变（V600E 或 V600K）和疾病分期（IIIA、IIIB 或 IIIC）。

主要终点是 RFS，次要终点是 OS、DMFS、无复发和安全性。

主要分析包括 RFS（HR，0.47；95% CI，0.39-0.58；P <.001）、DMFS（HR，0.51；95% CI，0.40-0.65）和 OS（HR，0.57；95% CI，0.42-0.79；P = .0006）数据，中位随访期为 34 个月。更新分析包括中位随访期为 44 个月的 RFS 和 DMFS 数据。最近的先前分析报告了中位随访期为 60 个月的 RFS 和 DMFS 数据。

2024 年 ASCO 年会上公布的结果是事后分析，报告了 RFS、DMFS 和 MSS。Long 指出，最后一名患者于 2023 年 7 月 31 日进行了最后一次就诊，正式结束试验。

OS 是在最长的随访期内报告的，最长可达 125 个月。联合治疗组的中位随访期为 100.0 个月（范围为 0-125 个月），安慰剂组的中位随访期为 82.5 个月（范围为 1-122 个月）。在 OS 分析中，分别有 71% 和 69% 的患者被删失。

联合治疗组和安慰剂组的复发率分别为 46% 和 63%。两组患者分别有 29% 和 31% 死亡；其中分别有 23% 和 26% 的患者死于黑色素瘤。联合治疗组有 51% 的患者在研究结束时仍在接受随访，安慰剂组有 44% 的患者在研究结束时仍在接受随访。

两组的基线特征均衡。两组的中位年龄为 50.5 岁（范围：18-89 岁），45% 的患者为男性，91% 的患者具有BRAF V600E 状态。91% 的患者 ECOG 体能状态为 0。疾病分期（AJCC 7）细分为 IIIA 期（17.5%）、IIIB 期（41%）、IIIC 期（39.5%）和 III 期未指定期（1.5%）。患者有 1 个（41%）、2 个或 3 个（36.5%）、4 个以上（17%）或未知（6.5%）阳性淋巴结。淋巴结受累情况为微观（35.5%）、宏观（36.5%）或未知（27.5%）。超过一半的患者没有原发性肿瘤溃疡（58％），并且大多数没有转移性疾病（89.5％）。

除具有BRAF V600K 突变的亚组外，大多数预定亚组中均观察到达拉非尼/曲美替尼的 OS 益处（n = 37；HR，1.95；95% CI，0.84-4.50）。

进一步研究发现，对于携带BRAF V600E 突变的患者，使用达拉非尼/曲美替尼治疗的 8 年 OS 率为 71%，而使用安慰剂治疗的 8 年 OS 率为 63%（HR，0.75；95% CI，0.58-0.96）；而对于携带BRAF V600K 突变的患者，使用达拉非尼/曲美替尼治疗的 8 年 OS 率为 77%，而使用安慰剂治疗的 8 年 OS 率为 64% （HR，1.95；95% CI，0.84-4.50）。

BRAF V600E 突变亚组中，达拉非尼/曲美替尼组的中位 RFS为 109.3 个月（95% CI，47.9-NA），安慰剂组为 16.6 个月（95% CI，12.7-22.1）（HR，0.52；95% CI，0.42-0.63）；BRAF V600K 亚组中，各自的中位 RFS 分别为 55.5 个月（95% CI，22.5-NA）和 16.6 个月（95% CI，5.6-NA）（HR，0.59；95% CI，0.32-1.09）。BRAF V600E 突变组的 8 年 RFS 率分别为 51% 和 35%，而BRAF V600K 突变组的 8 年 RFS 率分别为 43% 和 36% 。

达拉非尼/曲美替尼组患者疾病复发后开始首次全身治疗的中位时间为 8.6 周（范围，3.9-26.7 周），而安慰剂组患者为 8.4 周（范围，4.6-25.1 周）。分别有 37% 和 49% 的患者接受了治疗后全身治疗。在达拉非尼/曲美替尼组中，这些治疗包括抗 PD-1（26%）、抗 CTLA-4（18%）、BRAF 靶向治疗（21%；BRAF 抑制剂，21%；MEK 抑制剂，18%）、化疗（6%）、生物疗法（2%）、研究疗法（2%）或其他（<1%）。

在安慰剂组中，后续全身治疗包括抗 PD-1（22%）、抗 PD-L1（<1%）、抗 CTLA-4（19%）、talimogene laherparepvec（<1%）、BRAF 靶向治疗（37%；BRAF 抑制剂，37%；MEK 抑制剂，22%）、化疗（7%）、生物疗法（3%）或研究疗法（5%）。

安全性结果与之前的 COMBI-AD 报告一致，大多数恶性肿瘤患者使用达拉非尼/曲美替尼（73%）和安慰剂（86%）后，事件得到解决或恢复。Long 指出，没有新的安全问题，也没有不可逆的长期毒性，恶性肿瘤主要见于随访的前 3 年。联合治疗组的不良癌症事件发生率为 12%，安慰剂组的不良癌症事件发生率为 9%。

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