详细解读奥拉帕利/奥拉帕尼片的功效与作用

奥拉帕利/奥拉帕尼（Olaparib）是一种细胞毒性和抗肿瘤药物。奥拉帕利在体外抑制选择性肿瘤细胞系的生长，并在人类癌症的小鼠异种移植模型中降低肿瘤生长，无论是作为单一疗法还是在基于铂的化疗之后。该药物在BRCA1/2、ATM或其他参与DNA损伤同源重组修复（HRR）并与铂反应相关的基因缺失的细胞系和小鼠肿瘤模型中发挥抗肿瘤作用。

在临床前癌症模型中，奥拉帕利在单独使用、与化疗药物或放疗联合使用时表现出抗肿瘤活性。奥拉帕利可以作为一种化学增敏剂来增强DNA损伤化疗药物（如烷化剂和铂类药物）的细胞毒性。它还可以通过阻止PARP介导的DNA修复来作为放射增敏剂。

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）是包含17个成员的多功能酶。它们参与基本的细胞功能，如DNA转录和DNA修复。PARPs识别和修复细胞DNA损伤，如单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）。存在不同的DNA修复途径来修复这些DNA损伤，包括SSBs的碱基切除修复（BER）途径和DSBs的BRCA依赖性同源重组。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂：虽然它作用于PARP1、PARP2和PARP3，但奥拉帕利是PARP1和PARP2催化位点NAD+的更具选择性的竞争性抑制剂。奥拉帕利对BER途径的抑制导致未修复SSB的积累，这导致DSB的形成，DSB是DNA损伤的最毒形式。虽然BRCA依赖性同源重组可以修复正常细胞中的DSB，但这种修复途径在具有BRCA1/2突变的细胞中是有缺陷的，例如某些肿瘤细胞。

在具有BRCA突变的癌细胞中抑制PARP会导致基因组不稳定和凋亡细胞死亡。这种最终结果也被称为合成致死性，这是一种两种缺陷（PARP活性的抑制和HR DSB修复的丧失）的结合导致有害结果的现象。

体外研究表明，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤和癌细胞死亡。在前列腺癌模型中，PARP1已被证明有助于雄激素受体（AR）活性调节；奥拉帕利和AR抑制的组合导致体外细胞毒性和小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性。

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