康奈非尼/恩考芬尼的注意事项有哪些

在康奈非尼/恩考芬尼（Encorafenib）治疗某病的临床研究中，出现了新的原发恶性肿瘤、肿瘤促进BRAF野生型肿瘤、心肌症、肝中毒、出血、葡萄膜炎、QT延长、胚胎-胎儿毒性、作为单一药物的相关风险、与联合治疗相关的风险等警告与注意事项。停药并在恢复后减少剂量恢复，或根据严重程度永久停用。

1、新的原发恶性肿瘤：在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤，并且可能与康奈非尼一起发生。皮肤恶性肿瘤可能包括基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤(KA)，在开始治疗前、治疗期间每2个月以及治疗中止后的6个月内进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤损伤。不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。

根据其作用机制，康奈非尼可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤。监测接受康奈非尼治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，停用康奈非尼。

2、肿瘤促进BRAF野生型肿瘤：体外实验已经证明了在暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP-激酶信号传导的反常激活和细胞增殖的增加。在开始康奈非尼之前，确认BRAF V600E或V600K突变的证据。

3、心肌症：据报道，在接受康奈非尼联合治疗的患者中出现了心肌病，表现为左心室功能障碍，伴有症状性或无症状性射血分数降低。在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于基线射血分数低于50%或低于机构正常值下限（LLN）的患者，其安全性尚未确定。当用康奈非尼治疗时，应密切监测有心血管危险因素的患者。

4、肝中毒：当康奈非尼与binimetinib联合用药时会出现肝毒性，肝功能实验室检查包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶。在开始接受药物之前、治疗期间每月以及根据临床指征监测肝脏实验室检查。

5、出血：临床研究中，最常见的出血事件是鼻出血、胃肠道出血，包括直肠出血、便血和痔出血。

6、葡萄膜炎：包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状。定期对新的或恶化的视力障碍进行眼科评估，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。

7、QT延长：在某些患者中，康奈非尼与剂量依赖性QTc间期延长有关。监测已经患有QTc延长或极有可能发展为QTc延长的患者，包括患有已知长QT综合征、具有临床意义的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭的患者，以及正在服用与QT延长相关的其他药物的患者。在服用康奈非尼之前和期间纠正低钾血症和低镁血症。对于QTc＞500ms，暂停、减少剂量或永久停药。

8、胚胎-胎儿毒性：基于其作用机制，当对孕妇给药时，康奈非尼可导致胎儿损伤。康奈非尼在大鼠和兔子中产生胚胎-胎儿发育变化，并且在兔子中是一种堕胎药，其剂量≥在推荐剂量450mg下导致人类暴露的大约26倍和178倍，在较低剂量下没有明确的发现。告知孕妇和女性生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议具有生殖能力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在治疗期间和最后一剂后的2周内，康奈非尼可使激素避孕药无效。

9、作为单一药物的相关风险：与康奈非尼与binimetinib联合使用相比，单独使用时会增加某些不良反应的风险。

10、与联合治疗相关的风险：康奈非尼适用于与binimetinib或西妥昔单抗联合用药方案的一部分。

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