厄洛替尼（Erlotinib）可以治疗胰腺癌吗？

胰腺癌是美国癌症死亡的第四大原因，2007年预计有37，170个新病例和33，370例死亡。超过一半的患者在诊断时患有转移性疾病，中位5年生存率为2%。局部晚期、不可切除的疾病同样占就诊时患者的25%以上，并且给予8%的中位5年生存率。出于临床研究的目的，局部晚期肿瘤和转移性疾病通常被统称为晚期胰腺癌，尽管在预后(使这种研究中的分层成为必要)以及每种疾病的治疗选择方面存在细微差异。

基于上述临床前发现，厄洛替尼（Erlotinib）已经在许多临床试验中进行了广泛的评估，并已获得批准用于非小细胞肺癌和胰腺癌。这种药物的最初I期试验是在以前治疗过的各种实体瘤患者中进行的，并允许建立最佳剂量和毒性特征。在一项此类研究中，Hidalgo等人评估了厄洛替尼作为单药在40名晚期实体恶性肿瘤患者中的疗效，剂量范围为每天25至200 mg，连续和间歇给药，并确定了最大耐受日剂量为150 mg(Hidalgo等人，2001年).研究中59%的患者(23/39)出现1-2级皮肤毒性，包括41% (9/22)的150 mg每日一次给药方案。虽然未报告3-4级皮肤毒性，但有3名患者(包括1名每日剂量为150 mg的患者)因临床上无法忍受的皮疹而要求终止治疗。当剂量高于150 mg时，皮疹和腹泻是剂量限制性毒性。其他主要毒性包括粘膜炎、高胆红素血症和头痛。药代动力学分析表明，在大多数患者中，每日150 mg的剂量产生的血浆浓度大于0.5 μg/mL，与上述临床前研究中预期产生抗肿瘤活性的水平一致。

最初在2004年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上提出的一项I期研究(自发表以来)评估了厄洛替尼与标准剂量吉西他滨(1000 mg/m2每周x 7，然后每周x 3每4周),其中大多数(n = 15)患有胰腺癌。招募了两个连续队列，第一个队列每天接受100 mg厄洛替尼，第二个队列每天接受150 mg厄洛替尼。由于在100 mg剂量水平下，9名患者中有3名出现了3级转氨酶炎，因此随后对研究方案进行了修改，以提高入选标准的严格性，将患者限制在不超过一个既往化疗方案、转氨酶低于正常上限的1.5倍以及胆红素在正常范围内。最常见的非血液学毒性是皮疹，发生在26名患者中的18名(69%)，均不高于2级。100 mg和150 mg剂量水平的皮疹发生率相似(分别为67%和71%)。其他常见的毒性包括14名患者(54%)腹泻，其中3名为3级；11名患者(42%)出现恶心，其中一名为3级；14名患者(54%)出现疲劳，其中4名为3级。4名患者(15%)还出现了3级中性粒细胞减少症。在一名曾接受放化疗的非小细胞肺癌患者中，出现了1次致命的肺毒性发作。总的来说，这种组合的毒性特征似乎是可接受的，患者能够耐受每日150 mg的吉西他滨加厄洛替尼，副作用可控。此外，在12名可评估缓解的胰腺癌患者中，1名患者部分缓解(8%)，9名患者病情稳定超过3个月(75%)。

FDA批准厄洛替尼用于胰腺癌的关键研究是PA.3，这是一项由加拿大国家癌症研究所临床试验小组(NCIC-CTG)进行的III期试验。这项研究的结果在2005年的ASCO胃肠癌研讨会上首次提出，并在最近发表。PA.3比较了吉西他滨加厄洛替尼与吉西他滨加安慰剂作为晚期胰腺癌患者的一线治疗。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际试验，在17个国家的176个中心进行。入选者包括569名局部晚期或转移性胰腺腺癌患者，可测量疾病，ECOG表现状态(PS)在0到2之间。既往局部疾病放疗允许同时给予氟尿嘧啶或吉西他滨作为放射增敏剂；患者以前不可能接受过晚期疾病的化疗。对PS和疾病阶段进行适当的分层；每组大约80%的患者ECOG PS为0或1，75%的患者患有转移性疾病。值得注意的是，EGFR过度表达并不是招募所必需的。

所有患者接受吉西他滨1000 mg/m2在第1周期中，每周输注30分钟，持续7周，然后休息1周。随后的周期每周给药3周，然后休息1周。患者随机接受厄洛替尼(285名患者)或安慰剂(284名患者)。研究组的绝大多数患者接受每日100 mg剂量的厄洛替尼，直到疾病进展或出现不可控制的毒性。在该研究的后半部分，一个由48名患者组成的小型加拿大队列接受了每日150 mg的厄洛替尼，以评估该更高剂量的耐受性。

PA.3研究以总生存率作为主要终点。次要终点包括PFS、缓解率、缓解持续时间、毒性、生活质量(QOL)以及肿瘤EGFR表达与临床结果的相关性。结果分析显示，随机分配到吉西他滨加厄洛替尼组的患者中位生存期为6.24个月，而吉西他滨加安慰剂组为5.91个月；一年生存率分别为23%和17%(p = 0.23)。总生存率的风险比为0.82 (p = 0.038)。与进展HR为0.77的安慰剂组(3.55个月)相比，厄洛替尼组(3.75个月)的PFS也显著改善(p = 0.004)。治疗组之间的缓解率没有显著差异(8.6%对8.0%)，尽管观察到厄洛替尼组患者的疾病控制率有改善的趋势(57.5%对49.2%，p = 0.07)。各组之间的反应持续时间没有差异。

毒性分析显示，两个治疗组的治疗耐受性良好。厄洛替尼组的患者皮疹、腹泻、感染和口腔炎的发生率较高。皮疹是最常见的毒性，在接受厄洛替尼治疗的282名患者中，有203名(72%)出现皮疹，其中一半(36%)被归类为2级或更高级别。厄洛替尼组和安慰剂组的3-4级皮疹发生率分别为6%和1%。

至于非皮肤毒性，3-4级腹泻的发生率分别为6%和2%。两组之间未观察到3-4级血液学毒性的差异。值得注意的是，间质性肺病(ILD)综合征的发生率在厄洛替尼组为2.1%，而在安慰剂组为0.4%。相比之下，在Tarceva肺癌评估试验(TALENT)中，据报道ILD的发生率低于1%，该试验评估了晚期肺癌。在PA.3研究中，共有6例方案相关死亡，全部发生在厄洛替尼组。两例死亡归因于治疗并发症(ILD和败血症)，而4例死亡归因于癌症并发症以及可能的治疗相关影响。

厄洛替尼组有16%的患者需要减少毒性剂量，而安慰剂组只有5%。与接受每日100 mg剂量的患者(13%的患者需要减少剂量)相比，接受较高剂量150 mg厄洛替尼的患者(48%处于该水平的患者需要减少剂量)更容易减少剂量。

尽管存在这些毒性差异，但使用欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量问卷C30 (EORTC QLQ-C30)工具得出的全球QOL评分并无差异。除了腹泻(据报道在厄洛替尼组中更严重)之外，各个领域的评分也是相当的(p < 0.001)。值得注意的是，EORTC QLQ-C30仪器并没有专门解决与皮肤毒性相关的生活质量问题。鉴于即使是轻度至中度皮疹也可能带来损害和痛苦，其对生活质量的影响可能是显著的。

PA.3研究还评估了162个肿瘤样本中的EGFR表达，足以进行免疫组织化学EGFR分析。在这些肿瘤中，86个(53%)为EGFR阳性(定义为至少10%的细胞染色阳性)，76个(47%)为EGFR阴性。EGFR状态与厄洛替尼疗效无显著相关性。有趣的是，亚组分析显示皮疹与厄洛替尼的疾病控制相关(p = 0.05)。0、1和2+级皮疹患者的中位生存期分别为5.3、5.8和10.5个月，1年生存率分别为16%、9%和43% (p < 0.001)。

厄洛替尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，国内价格大约在700~1000不等，规格是150mg*7片，由于各地医保政策不同价格也不同，具体请咨询当地药房或医保局。国外的厄洛替尼主要是印度仿制药，价格大约900元左右，规格分为100mg*30片和150mg*30片，大约是国内规格的四倍多，但是价格却和国内差不多。

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