美国食品药品监督管理局（FDA）优先审查Bezuclastinib联合舒尼替尼治疗晚期GIST患者

美国食品药品监督管理局（FDA）已接受Bezuclastinib（Cogent Biosciences）与舒尼替尼（Sunitinib）-（Sutent；辉瑞）联合治疗先前用伊马替尼（imatinib）-（格列卫；诺华）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的新药申请（NDA），授予申请优先审查权。这一监管里程碑是在3期PEAK试验（NCT05208047）的积极发现之后出现的，该试验表明，与标准二线舒尼替尼单一疗法相比，试验联合用药在无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）方面有统计学上的显著改善。

GIST是胃肠道最常见的间充质恶性肿瘤，通常由激活KIT突变引起。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼和舒尼替尼改变了疾病的管理，但耐药性突变仍然是一个主要的治疗挑战，特别是在晚期疾病环境中。

第三阶段PEAK试验显示PFS有显著益处

这项全球随机3期PEAK研究评估了Bezuclastinib联合舒尼替尼与舒尼替尼单药治疗伊马替尼耐药或不耐受的晚期GIST患者的疗效。该研究招募了413名患者，他们被随机分配为1:1，接受Bezuclastinib的600mg每日一次联合舒尼替尼37.5mg每日或单独舒尼替尼。

根据2026年公布的结果，与舒尼替尼单一疗法相比，联合疗法将疾病进展或死亡风险降低了50%（HR，0.50；95%CI，0.39-0.65；P<0.0001）。联合治疗组的中位PFS为16.5个月，而单药治疗组为9.2个月。研究人员还报告了ORR的显著改善。接受Bezuclastinib联合舒尼替尼治疗的患者的ORR为46%，而仅接受舒尼替尼治疗的患者为26%。目前，总体生存数据仍不成熟。

这些发现代表了一种治疗方法首次在GIST患者中显示出与活性对照药物相比具有统计学上的显著优势。

双KIT抑制策略针对抗性突变

Bezuclastinib是一种口服选择性1型KIT抑制剂，旨在靶向晚期GIST中常见的原发性和继发性KIT耐药突变。联合方法背后的基本原理是将Bezuclastinib与舒尼替尼（一种2型TKI）配对，以扩大对一线治疗后经常出现的异质性耐药突变的抑制。PEAK试验中约60%的患者仅存在激活KIT外显子11突变，而14%的患者仅具有外显子9突变。3治疗过程中出现的耐药性突变历来限制了目前可用TKI的耐用性，导致疾病进展和治疗选择减少。

安全状况似乎是可控的

联合方案总体上耐受良好，与舒尼替尼的已知安全性相比，没有发现新的安全信号。治疗组之间3级或更高不良事件的发生率基本相当。联合治疗组中最常见的3级或更高级别治疗不良事件包括高血压、中性粒细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）升高、贫血和腹泻。肝脏实验室值升高主要是短暂的、无症状的，可以通过剂量调整来控制。

ALT/AST升高导致约13%的患者服用Bezuclastinib剂量减少，1.5%的接受联合治疗的患者停止治疗。重要的是，所有3级肝脏不良事件均已解决，未观察到4级肝脏事件。在联合治疗组中，没有与治疗相关的不良事件导致死亡。

如果获得批准，Bezuclastinib加舒尼替尼可能代表伊马替尼治疗后晚期GIST患者的新二线护理标准，在耐药性突变继续推动未满足的临床需求的情况下，提供更好的疾病控制。

参考资料：更新于2026年6月3日，https://www.pharmacytimes.com/view/fda-grants-priority-review-to-bezuclastinib-plus-sunitinib-for-patients-with-advanced-gist