基于RAD51的HRD检测有助于优化BRCA1/2-或pal B2-突变型HER2乳腺癌患者的奥拉帕利/奥拉帕尼选择

根据第二阶段放射试验（NCT05340413）的初步分析数据，使用基于RAD51的功能性评估对同源重组缺陷（HRD）进行评估，成功鉴定出携带BRCA1/2突变或PALB2致病变异（PVs）的HER2阴性转移性乳腺癌患者，这些患者更有可能从奥拉帕利/奥拉帕尼（Olaparib）治疗中受益。

2025年乳腺癌研讨会上的研究结果显示，在队列1中，RAD51低（n=41）与高（n=14）肿瘤患者的总体缓解率（ORR）较高，分别为68.3%（95%CI，53%-80.4%）和21.4%（95%CI，4.7%-50.8%），差异为46.9%（优势比[OR]，7.90；95%CI，2.07-39.54；P=0.002）。

RAD51低组的最佳总体缓解率为7.3%（95%CI，1.5%〜19.9%），部分缓解率为61.0%（95%CI，45.7%〜74.3%）。稳定疾病（SD）率为22.0%（95%CI，10.6%〜37.6%），进展性疾病（PD）率为9.8%（95%CI，2.8%〜23.1%）。临床获益率（CBR）为75.6%（95%CI，60.7%~86.2%）。RAD51高组相应的CR，PR，SD，PD和CBR率分别为0%（95%CI，0%〜23.2%），21.4%（95%CI，4.7%〜50.8%），50%（95%CI，23%〜77%），28.6%（95%CI，1.8%〜42.9%）和57.1%（95%CI，28.9%〜82.3%）。

这项试验支持基于RAD51的功能性HRD评估的价值，以改进患者对PARP抑制剂的选择。[随着]PARP抑制剂有望进入新辅助治疗，这些发现可能[有助于]增加反应的可能性。

评估RAD51对HER2阴性乳腺癌中奥拉帕利敏感性的预测价值的基本原理是什么

RAD51重组酶是通过同源重组修复（HRR）进行DNA修复的关键介质。DNA损伤发生后，RAD51在断裂位点积累并形成离散的核灶。因此，RAD51病灶的形成可以作为HR熟练程度的替代生物标志物。尽管RAD51基因表达通常较低，并且在健康细胞中受到严格控制，但缺乏BRCA的肿瘤表现出RAD51病灶形成明显减少或不存在，并且对PARP抑制剂的敏感性增加。

PARP抑制剂可以改善早期和晚期HER2阴性乳腺癌患者的生存结果，这些患者携带种系BRCA1/2致病突变。然而，种系BRCA状态无法从表观遗传沉默或其他HRR基因突变中捕捉到HRR功能和HRD的动态变化。因此，开发并回顾性验证了基于RAD51的功能性HRD评估。根据这项回顾性分析的数据，他们假设RAD51低肿瘤可以预测患有BRCA1/2-，PALB2或RAD51 CRD PVs的HER2阴性乳腺癌患者的PARP抑制剂敏感性。

RADIOLA的设计是什么？

RADIOLA是一项多中心、开放标签、双端口研究，纳入了65名患有不可切除的局部晚期/转移性HER2阴性癌症的患者，这些患者在转移环境中接受了2种或更多种化疗；患有可测量的疾病；并且之前没有经历过基于铂的化疗的疾病进展。值得注意的是，如果患者之前确实接触过铂类化疗，治疗后会进行活组织检查。HR阳性疾病患者需要在至少1种内分泌治疗加CDK4/6抑制剂后复发。

所有患者在筛查时都接受了RAD51检测。HRD定义为肿瘤中RAD51阳性细胞不超过10%；这些肿瘤被归类为RAD51低。

该研究包括2个队列。队列1由55名BRCA1/2-、PALB2或RAD51 CRD PV体细胞或种系突变的患者组成，RAD51可评估。队列2包括10名患有野生型或未知BRCA1/2-、PALB2或RAD51 CRD状态和RAD51低肿瘤的患者。队列1中的患者每天两次口服300mg奥拉帕尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在基线、治疗和进展时评估循环肿瘤DNA（ctDNA）。

该研究的主要终点是队列1中RAD51低与高肿瘤的RECIST 1.1标准ORR。次要终点包括队列2中的ORR、无进展生存期、CBR、反应持续时间和两个队列中的反应时间；两组患者治疗4周后ctDNA下降，队列1中奥拉帕尼通过HRR突变的临床益处；安全。

会议期间提出了哪些额外的疗效结果？

队列1的其他疗效数据显示，在中位随访6.8个月（95%CI，6.2-9.2）时，RAD51低组与高组的中位无进展生存期分别为7.1个月和5.6个月（HR，0.51；95%CI，0.26-0.98）。RAD51低剂量组的6个月和12个月无进展生存率分别为52.5%和19.6%。RAD51高剂量组的相应率分别为35.7%和0%。

在队列2中，ORR为10%（95%CI，0.3%-44.5%），完全由PR组成。40%（95%置信区间，12.2%-73.8%）的患者达到SD，50%（95%置信范围，18.7%-81.3%）的患者出现PD。CBR为40%（95%可信区间，12.2%-13.8%）。该队列中没有患者在进入研究之前接受过活检，这可能会限制对这些结果的解释。

参考资料：更新于2025年12月13日，https://www.onclive.com/view/rad51-based-hrd-test-could-help-refine-patient-selection-for-olaparib-in-brca1-2--or-palb2-mutant-her2-breast-cancer