在使用共价BTK抑制剂后，吡托布鲁替尼/匹妥布替尼获得了CHMP对R/R CLL的积极评价

欧洲药品管理局（EMA）建议批准吡托布鲁替尼/匹妥布替尼（Pirtobrutinib）用于治疗先前用共价BTK抑制剂治疗过的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）成年患者。

BRUIN CLL-321 3期试验（NCT04666038）的数据支持了这一积极观点。2024年提供的数据显示，根据独立审查委员会（IRC）的评估，在19.4个月的中位随访期内，接受吡托布鲁替尼治疗的患者（n=119）的中位无进展生存期（PFS）为14.0个月（95%CI，11.2-16.6），而接受研究者选择的治疗包括idelalisib（Zydelix）加利妥昔单抗（Rituxan）或苯达莫司汀加利妥西单抗（n=119；HR，0.54；95%CI，0.39-0.75；P=0.0002）的患者中位随访时间为8.7个月（95%CI，8.1-10.4）。

BRUIN CLL-321试验的结果表明，吡托布鲁替尼在BTK抑制剂后的环境中提供了具有临床意义的结果，下一次治疗的时间明显延长，包括那些通常与预后不良相关的高危特征。吡托布鲁替尼可用于欧盟患者。2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准吡托布鲁替尼用于治疗成年CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，这些患者之前至少接受过2种治疗，包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂。该监管决定基于1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的数据。

这项前瞻性随机试验招募了至少18岁的CLL或SLL患者，他们需要按照国际工作组CLL 2018标准进行治疗。2需要事先使用共价BTK抑制剂进行治疗，并且对之前的治疗路线没有限制。值得注意的是，允许有房颤病史的患者参与。患者按1:1的比例随机分配，每天一次服用200mg的吡托布鲁替尼，或由研究者选择idelalisib联合利妥昔单抗或BR治疗。对照组中确诊为进行性疾病的患者允许交叉到实验组。

关键的分层因素包括17p缺失（是与否）和之前的维奈克拉（venetoclax）治疗（是与非）。IRC评估的PFS是试验的主要终点。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）、下一次治疗时间、总生存期（OS）和安全性。

研究者在中位随访19.4个月时评估了吡托布鲁替尼组的无进展生存期，在17.5个月时对对照组进行了评估，中位随访分别为15.3个月（95%CI，12.8-1.9）和9.2个月（95%CI，7.3-10.6）（HR，0.48；95%CI，0.34-0.67；P＜0.0001）。吡托布鲁替尼组的中位EFS为14.1个月（95%CI，11.4-17.0），而研究者选择组为7.6个月（95%CI，4.8-8.8）（HR，0.39；95%CI，0.28-0.53；P＜0.0001）。下一次治疗的中位时间分别为24.0个月（95%CI，17.8-29.7）和10.9个月（95%CI，8.7-12.5）（HR，0.37；95%CI，0.25-0.52；P＜0.0001）。

由于吡托布鲁替尼组的交叉率很高（76%），OS的随访受到限制和混淆。吡托布鲁替尼组18个月OS率为73.4%（95%CI，63.9%-80.7%），对照组为70.8%（95%CI60.9%-78.7%）（HR，1.09；0.68-1.75；P=0.7202）。然而，经IPCW交叉调整的OS分析得出的HR为0.89（95%CI，0.52-1.53），两阶段AFT交叉分析得出的心率为0.77（95%CI：0.45-1.26）。

关于安全性，吡托布鲁替尼组（n=116）中93.1%的患者发生了任何级别的治疗不良反应（TEAE），而研究者选择组（n=109）的患者发生率为98.2%。最常见的任何级别的TEAE包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、咳嗽、腹泻、发热、疲劳、恶心、呕吐。

参考资料：https://www.onclive.com/view/pirtobrutinib-earns-positive-chmp-opinion-for-r-r-cll-after-a-covalent-btk-inhibitor

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