阿昔替尼/阿西替尼的作用机制与治疗效果

阿昔替尼/阿西替尼（Axitinib）是一种专门针对晚期肾细胞癌（RCC）的靶向药物，广泛应用于尚未接受系统治疗或在其他治疗方案中效果不佳的患者。其疗效主要源自其独特的药理作用机制，通过有效抑制生长因子受体的活性，从而控制癌细胞的增殖以及抑制新生血管生成，对肿瘤的生长和转移具有良好的控制效果。

阿昔替尼能够特异性地抑制多种与肿瘤生长相关的受体，尤其是血管内皮生长因子受体（VEGFR）－1、－2及－3等。这些受体在病理性血管生成和肿瘤进展中发挥着关键作用。多项体外和动物实验研究表明，阿昔替尼能够有效抑制VEGF引发的内皮细胞增殖和存活。在肿瘤异种移植的小鼠模型中，阿昔替尼表现出显著的抑制肿瘤生长的效果，并有效阻止了VEGFR-2的磷酸化。

在药代动力学方面，阿昔替尼的有效血浆半衰期相对较短，通常为2.5到6.1小时。该药物在口服后吸收迅速，通常在4小时内达到最大血浆浓度（Cmax），其平均绝对生物利用度为58%。针对晚期肾细胞癌患者，每日两次5mg的给药方案中，药物几何平均Cmax为27.8ng/mL，血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC24）为265ng·h/mL。此外，阿昔替尼在体内与人血浆蛋白的结合率超过99%，主要与白蛋白结合，同时也有一定程度地与α1-酸性糖蛋白结合。

阿昔替尼的代谢主要发生在肝脏，主要依赖于细胞色素P450（CYP）3A4/5，此外也涉及CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1。其主要代谢产物M12和M7被认为缺乏药理活性。阿昔替尼的排泄主要通过肝胆进行，而通过尿液排泄的量则相对较少。研究显示，轻度肝功能损害不会显著影响阿昔替尼的血浆浓度，但中度肝功能损害的患者在服用5mg剂量后，其AUC（从时间到无穷大）可能会增加一倍。

关于药物相互作用，当阿昔替尼与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑）联合使用时，其Cmax和AUC分别可能增加1.5倍和2倍；而与强效CYP3A4/5诱导剂（如利福平）同用时，Cmax和AUC则可能减少71%和79%。值得注意的是，在正常临床剂量下，阿昔替尼不会显著抑制多种CYP酶，包括CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2C8等，因此预计与这些酶代谢的其他药物之间不会产生显著的相互作用。

参考资料：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23677771/

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