奎扎替尼耐药机制

奎扎替尼是一种口服的强效fms样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，专门用于治疗FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病（AML）患者。然而，随着奎扎替尼在临床上的广泛应用，其耐药性问题也逐渐显现。以下是对奎扎替尼耐药机制的详细阐述：

一、FLT3二次突变

二次突变现象：对使用奎扎替尼后复发的FLT3-ITD阳性AML患者的样本进行基因组研究发现，所有患者的FLT3-ITD的TKD（酪氨酸激酶结构域）中的活化环残基D835或守门残基F691均发生了二次突变。这些突变改变了FLT3受体的结构，降低了奎扎替尼与FLT3受体的亲和力，从而导致耐药性的产生。

多克隆耐药机制：研究还发现，有部分患者在疾病复发时出现了多个FLT3-TKD突变，这表明存在多克隆耐药机制。即，不同的白血病细胞克隆可能通过不同的FLT3突变来逃避奎扎替尼的抑制作用。

二、FLT3配体水平升高

FLT3配体的作用：标准诱导化疗可能导致血浆FLT3配体水平升高。FLT3配体与FLT3受体结合后，会改变FLT3受体的构象，使其从无活性状态变为活性状态，从而绕过奎扎替尼的抑制作用。

耐药机制：这种FLT3配体水平升高导致的受体构象变化，为白血病细胞提供了一种新的生存和增殖途径，进而产生耐药性。

三、其他信号通路的上调

FGF2与FGFR1的激活：在接受奎扎替尼治疗的FLT3-ITD阳性AML患者中，骨髓基质细胞中的FGF2（成纤维细胞生长因子2）表达增加。FGF2通过激活FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）和下游的MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路，促进了耐药性的产生。

RAS/MAPK信号通路突变：即使在FLT3-ITD丢失的情况下，对FLT3抑制剂的耐药机制也可能涉及其他信号通路的突变。例如，RAS/MAPK信号通路突变在奎扎替尼治疗后的复发患者中较为常见。这些突变可能通过激活替代的信号通路来补偿FLT3抑制的作用，从而导致耐药。

四、联合治疗的耐药机制

尚未充分探究：尽管奎扎替尼与化疗联合治疗在AML患者中显示出了一定的疗效，但其耐药机制尚未得到充分探究。这可能与不同药物之间的相互作用、患者个体差异以及肿瘤微环境等多种因素有关。

综上所述，奎扎替尼的耐药机制是一个复杂的过程，涉及FLT3二次突变、FLT3配体水平升高、其他信号通路的上调以及联合治疗的耐药机制等多个方面。了解这些耐药机制对于优化AML患者的治疗方案、提高治疗效果具有重要意义。

参考资料：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01617-7

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