拉帕替尼耐药机制

拉帕替尼，作为一种针对HER2和EGFR的双激酶抑制剂，展现出了对HER2阳性乳腺癌细胞（包括那些对曲妥珠单抗产生耐药的细胞）的显著抗肿瘤活性。其作用机制独特，与曲妥珠单抗不同，拉帕替尼能够在体外诱导HER2阳性乳腺癌细胞凋亡，而曲妥珠单抗则无此效果。这一发现为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的视角。

然而，尽管拉帕替尼在治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌方面展现出了临床疗效，但相当一部分患者仍会因对该药物产生获得性耐药性而出现疾病进展。这促使研究者们深入探究拉帕替尼耐药性的机制。临床前研究表明，调节内在和外在凋亡途径的蛋白质的改变与拉帕替尼耐药紧密相关，其中凋亡抑制蛋白(IAP)家族成员、B细胞CLL/淋巴瘤2(BCL-2)家族成员以及TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体均扮演了重要角色。

为了更深入地理解拉帕替尼耐药性，本研究团队检查了两种获得性拉帕替尼耐药细胞系模型（SKBR3-L和HCC1954-L）。研究发现，在这两种耐药细胞系中，拉帕替尼无法诱导细胞凋亡。进一步的分析揭示，BCL-2蛋白家族成员，特别是MCL-1和BAX的改变，可能在拉帕替尼耐药中发挥了关键作用。

针对这一发现，研究团队测试了针对MCL-1的治疗性抑制剂obatoclax。结果显示，SKBR3-L和HCC1954-L细胞对obatoclax诱导的细胞凋亡的敏感性均高于其亲本细胞。此外，研究还意外发现，获得性拉帕替尼耐药的发展导致SKBR3-L细胞对TRAIL产生了获得性敏感性。这种敏感性与AKT磷酸化降低、FOXO3a表达增加以及c-FLIP表达降低有关。在SKBR3-L细胞中，TRAIL治疗能够激活caspase 8、caspase 9和caspase 3/7，从而触发细胞凋亡。然而，在第二个耐药模型HCC1954-L细胞中，由于p-AKT水平未降低，这些细胞对TRAIL的敏感性并未增强。

值得注意的是，将obatoclax与TRAIL结合使用能够改善SKBR3-L细胞的反应，但对HCC1954-L细胞则无影响。这一发现不仅揭示了不同耐药细胞系之间存在的异质性，也为针对HER2靶向治疗有耐药性的HER2阳性乳腺癌提供了新的治疗策略和潜在的生物标志物。

综上所述，本研究强调了通过改变凋亡信号来克服获得性拉帕替尼耐药性的可能性，并为未来HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的方向。

参考资料：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6180577/

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