【推荐剂量】

1. 套细胞淋巴瘤
试验 PCYC-1104-CA
一项开放性、多中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了伊布替尼治疗 111 例既往接受过至少一种治疗的 MCL 经治患者的安全性和疗效。
患者每日一次口服 560 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR）。服用伊布替尼后的缓解情况见表 16。
表 16：试验 PCYC-1104-CA 中研究者评估的 MCL 患者的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）

独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC 审查结果显示ORR 为 69%。
中位至缓解时间为 1.9 个月。

试验 MCL-3001
一项随机、III 期、开放性、多中心临床试验MCL-3001评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的MCL患者的安全性和疗效。
根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由 IRC 评估无进展生存期（PFS）。研究 MCL3001 的疗效结果见表 17，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。
表 17：复发或难治性 MCL 受试者中的疗效结果（试验 MCL3001）

^aIRC 评估；
图 1：试验 MCL-3001 的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群）

2. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗 CLL/SLL 患者的安全性和疗效。
试验 PCYC-1102-CA
在 51 例经治 CLL/SLL 患者中进行了一项开放性、多中心试验。
独立审查委员会根据修订版国际工作组 CLL 标准评估 ORR 和 DOR。ORR 为 64.7%（95%CI：50.1%；77.6%），均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR 的范围为 3.9-24.2+个月。未达到中位 DOR。
试验 PCYC-1112-CA
在经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项伊布替尼与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性 III 期试验。
试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果见表 18，独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL 标准评估的 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线分别见图 2 和图 3。
表 18：试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果

^a 两组均未达到中位 OS
^b 由 IRC 评估。所有患者均达到部分缓解；尚无患者达到完全缓解。
图 2：试验 PCYC-1112-CA 中无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

图 3：试验 PCYC-1112-CA 中总生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

65 个月随访的最终分析
研究 PCYC-1112-CA 中位研究时间为 65 个月时，根据研究者评估，观察到伊布替尼组患者的死亡或进展风险降低 85%。根据 IWCLL 标准，研究者评估的中位 PFS 在伊布替尼组和奥法木单抗组分别为 44.1 个月[95% CI（38.47，56.18）和 8.1 个月[95% CI（7.79，8.25）]；HR=0.15[95% CI（0.11，0.20）]。伊布替尼治疗组中研究者评估的 ORR 为 87.7%，奥法木单抗组为 22.4%。最终分析时，最初随机分配至奥法木单抗治疗组的 196 例受试者中有 133 例（67.9%）交叉至接受伊布替尼治疗。根据 IWCLL 标准，伊布替尼组研究者评估的中位 PFS2（随机化至首次抗肿瘤治疗后 PFS 事件的时间）为 65.4 个月[95% CI (51.61,不可估计)]，奥法木单抗组为 38.5 个月 [95% CI (19.98, 47.24)]；HR=0.54 [95% CI (0.41, 0.71)]。伊布替尼组的中位 OS 为 67.7 个月 [95% CI (61.0, 不可估计)]。

试验 PCYC-1112-CA 中有 17p 缺失的 CLL/SLL
试验 PCYC-1112-CA 入组了 127 例有 17p 缺失的 CLL/SLL 患者。
表 19：试验 PCYC-1112-CA 中 17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果

^a 由 IRC 评估。所有患者均达到部分缓解；尚无患者达到完全缓解。
63 个月随访期
在总随访期为 63 个月时，研究者根据 IWCLL 标准评估的携带 del 17p 患者的中位 PFS 为：伊布替尼组 40.6 个月[95% CI（25.4，44.6）]和奥法木单抗组 6.2个月[95% CI（4.6，8.1）]。研究者评估的携带 del 17p 患者的总缓解率分别为伊布替尼组 88.9%和奥法木单抗组 18.8%。
试验 PCYC-1115-CA

在年龄≥65 岁的 CLL 或 SLL 初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研究，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。
试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果见表 20。IRC 根据 IWCLL 标准评估的 PFS 的Kaplan-Meier 曲线见图 4。
表 20：试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果

^a 由 IRC 评估。伊布替尼组中的 5 例受试者（3.7%）和苯丁酸氮芥组中的 2 例受试者（1.5%）达到了完全缓解。
图 4：试验 PCYC-1115-CA 中无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

55 个月随访期
在 55 个月的总随访期内，伊布替尼组未达到中位 PFS。
试验 CLL-3001
在既往经治 CLL/SLL 患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)与安慰剂联合 BR 的一项随机、多中心、双盲的 3 期研究。
试验 CLL-3001 的疗效结果见表 21。PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 5 所示。
表 21：试验 CLL-3001 的疗效结果

^a 由 IRC 评估伊布替尼+ BR 组中的 24 例受试者（8.3%）和安慰剂+ BR 组中的 6 例受试者（2.1%）达到了完全缓解。BR=苯达莫司汀与利妥昔单抗；CI=置信区间；HR=风险比。
图 5：试验 CLL-3001 中无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

亚太临床研究 PCI-32765CLL3002
在既往经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III 期研究。
研究者根据 IWCLL 标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约 82%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分析仍显示出伊布替尼组较优的趋势（风险比[HR] = 0.38）。该研究的疗效结果参见表22。
表 22：PCI32765CLL3002 中的疗效结果

PFS 结果显示所有亚组分析中（包括年龄、性别、筛选时 Rai 分期、嘌呤类治疗耐药、17p 缺失、基线 ECOG 评分、既往治疗线数和 11q 缺失）均得出与整体人群分析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组 PFS 延长。
3. 华氏巨球蛋白血症（WM）
两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗 WM 患者的安全性和疗效。
研究 1118 和研究 1127 单药治疗组
研究 PCYC-1118E-CA（即研究 1118）是一项开放性、多中心的单臂试验，在 63 例既往经治 WM 患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。
IRC 评估的缓解（定义为部分缓解或更佳的缓解）结果见表 23。
表 23：研究 1118 中 IRC 评估的 WM 患者的缓解率和缓解持续时间

CI =置信区间；NE=无法评价
中位至缓解时间为 1.2 个月（范围：0.7-13.4 个月）。
研究 1127 单药治疗组的缓解率为 71%（CR 是 0%，VGPR 是 29%，PR 是 42%）。研究的中位随访时间为 34个月（范围：8.6+至 37.7 个月），尚未达到中位缓解持续时间。
61 个月随访（最终分析）
在总体随访 61 个月时，研究 PCYC-1127-CA 中 IRC 评估的单药治疗组缓解率为 77%（CR 0%，VGPR 29%，PR 48%）。中位缓解持续时间为 33 个月（范围：2.4-60.2+个月）。
研究 1127
在初治或经治 WM 患者中开展了研究 1127（一项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究）。
研究 1127 的 IRC 评估疗效结果见表 24，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 6。
表 24：研究 1127 中 WM 患者的疗效结果

CI = 置信区间；HR = 风险比；NE = 无法评价；R = 利妥昔单抗
^a p 值来自按照 WM IPSS（低，中，高）和既往系统性治疗方案数量（0,≥1）分层的对数秩检验
^b 与缓解率相关的 p 值＜0.0001。
中位随访时间为 26.5 个月。
图 6： 研究 1127 中 WM 患者无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

63 个月随访（最终分析）
总随访期为 63 个月，PCYC-1127-CA 最终分析时 IRC 评估的疗效结果见表25。初治患者（0.31 [95%CI（0.14，0.69）]）和既往经治患者（0.22 [95%CI（0.11，0.43）]）的 PFS 风险比与 ITT 人群的 PFS 风险比一致。
表 25： 研究 PCYC-1127CA 的疗效结果（最终分析*）

CI = 置信区间；CR = 完全缓解；HR = 风险比；MR = 微小缓解；PR = 部分缓解；TTnT = 至下次
治疗时间；VGPR = 非常好的部分缓解
* 研究期间中位随访时间 = 49.7 个月。
^a IRC 评价。
^b 本品+利妥昔单抗组 4 年 PFS 估计值为 70.6%[95%CI(58.1，80.0)]，安慰剂+利妥昔单抗组为25.3%[95%CI(15.3，36.6)]。
^c 缓解率相关的 p 值 <0.0001。
^d 本品+利妥昔单抗组和安慰剂+利妥昔单抗组初治患者的缓解率分别为 76%与 41%，既往经治患者的缓解率分别为 76%和 22%。
^e 定义为相对于基线增加≥2 g/dL，不管基线值是多少，或者如果基线≤11 g/dL，则增加至>11g/dL 且改善≥0.5 g/dL。

淋巴细胞增多症
伊布替尼单药治疗后，会出现可逆的淋巴细胞计数升高（即，较基线增加≥50%，绝对计数高于 5000/mcL），常伴有肿大淋巴结的缩小，这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数（66%）CLL/SLL 患者。在伊布替尼治疗的部分 MCL 患者（35%）中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一，在无其他临床发现的情况下，不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时，淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初 1 个月内，MCL 患者通常在 8 周（中位值）内恢复，CLL/SLL 患者通常在 14 周（中位值；范围：0.1-104 周）内恢复。
在伊布替尼治疗的 WM 患者中未见淋巴细胞增多症。
伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗时，引起淋巴细胞增多症较为罕见（伊布替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为 7% vs. 安慰剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗组为 6%）。
对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的作用
单次给予伊布替尼的 3 倍剂量最大推荐剂量（1680mg）未出现具有临床意义的 QT 间期延长。