贝普若韦生（bepirovirsen Sodium）---Hibsago

【功效】

本品治疗慢性 HBV 感染的疗效在两项设计完全相同的多中心、III 期、随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了评估（B-Well 1 [NCT05630807] 和 B-Well 2 [NCT05630820]）。

所有受试者年龄≥18 岁，经确诊慢性 HBV 感染≥6 个月，接受稳定的 NrtI 治疗（定义为试验开始前≥6 个月未因病毒学失控而发生改变，且试验期间无计划改变），筛选时血清 HBsAg >100 至≤3000 IU/mL，HBV DNA <90 IU/mL，ALT ≤2×ULN。基线时受试者可为 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性。

如有以下情况则排除：有肝硬化病史、怀疑或证据；合并 HCV、HIV 或 HDV 感染；有潜在血管炎病史或证据；eGFR≤60 mL/min/1.73m²；或血小板计数 < 140×10⁹/L。

受试者按 2:1 比例随机分组，在原有背景核苷反转录酶抑制剂（NrtI）治疗基础上，接受为期 24 周的本品或安慰剂治疗。本品给药方案：第 1、2 周，300 mg，每周 2 次；第 3 周至第 24 周，300 mg，每周 1 次。随机分层依据为基线乙肝表面抗原（HBsAg）水平：HBsAg ≤1000 IU/mL，或 1000 IU/mL＜HBsAg ≤3000 IU/mL。每剂本品（300 mg）拆分为 2次 150 mg 皮下注射，注射部位可选腹部、大腿和 / 或上臂外侧。第 25 周至第 48 周，受试者继续使用 NrtI 治疗，不再给予本品或安慰剂。

第 48 周时，符合预设 NrtI 停药准入标准的受试者停用 NrtI 治疗。 NrtI 停药准入条件：受试者第 36 周无肝硬化证据；第 24 周至第 46 周期间，HBV DNA＜定量下限（LLOQ）、定性 HBsAg 检测阴性（允许单次访视出现任意水平的一过性病毒波动），全程未使用补救药物（补救药物定义：为控制乙肝病毒而新启用、已证实具备抗 HBV 活性的药物）；第 46 周 HBeAg 阴性，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2 倍正常上限（ULN）；并且在此之前已经稳定接受 NrtI 治疗满 48 周。一过性病毒波动（blip）定义：单次访视检出可定量 HBV DNA（≥LLOQ），或单次访视检出 HBsAg。

B‑Well 1 试验共 981 名受试者按 2:1 随机分配至本品组或安慰剂组。全分析集（FAS）共 978 人（至少接受 1 剂 HIBSAGO 或安慰剂）：男性占 70%；平均年龄 50 岁（21~87 岁）；亚裔 68%，白人 25%，黑人 / 非裔美国人 5%，其他种族 2%；西裔 / 拉丁裔 11%；入组地区：亚洲 58%、欧洲 25%、拉丁美洲 10%、美国及加拿大 7%；65% 受试者基线 HBsAg ≤1000 IU/mL；基因型分布：C 型 31%、D 型 26%、B 型 25%、A 型 10%、其他基因型 8%；91% 受试者基线 ALT ≤正常上限；92% 基线 HBeAg 阴性；慢性乙肝（CHB）病程：41% 确诊≥20 年，33% 病程 10~20 年，15% 病程 5~10 年，11% 确诊不足 5 年。

B‑Well 2 试验共 857 名受试者按 2:1 随机分配至本品组或安慰剂组。全分析集（FAS）共 856 人（至少接受 1 剂 HIBSAGO 或安慰剂）：男性占 72%；平均年龄 49 岁（22~79 岁）；亚裔 68%，白人 27%，黑人 / 非裔美国人 4%，其他种族 1%；西裔 / 拉丁裔 5%；入组地区：亚洲 59%、欧洲 27%、美国及加拿大 6%、拉丁美洲 4%、大洋洲 4%；61% 受试者基线 HBsAg ≤1000 IU/mL；基因型分布：C 型 32%、B 型 25%、D 型 25%、A 型 11%、其他基因型 5%、基因型未知 2%；93% 受试者基线 ALT ≤正常上限；92% 基线 HBeAg 阴性；慢性乙肝病程：42% 确诊≥20 年，32% 病程 10~20 年，16% 病程 5~10 年，11% 确诊不足 5 年。两项试验中，HIBSAGO 组与安慰剂组受试者的人口学特征整体均衡。

主要疗效终点：

在第 72 周（符合条件受试者停用核苷反转录酶抑制剂 [NrtI] 治疗后 24 周、末次本品给药后 48 周），基线乙肝表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/mL 的受试者，在未使用补救药物的前提下，停用所有慢性乙型肝炎治疗药物后第24 周时，实现 HBV DNA 持续抑制（低于定量下限 < LLOQ）且 HBsAg 未检出（检出限 LOD=0.05 IU/mL），伴或不伴乙肝表面抗体。

-结果：

从上表可看出，基线 HBsAg ≤3000 IU/mL的患者：B‑Well1 试验组功能性治愈终点的应答率 20%，B‑Well2试验组的应答率为19%；安慰剂组在这两个试验里，该功能性治愈终点的应答率都是 0；基线 HBsAg ≤1000 IU/mL（基线抗原更低的亚组）的患者：应答率更高，B‑Well1 为25%，B‑Well2 达到 28%。

参考链接：U.S. Food and Drug Administration. HIBSAGO (bepirovirsen) Prescribing Information (2026-09-20). https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_US/Prescribing_Information/Hibsago/pdf/HIBSAGO-PI-MG-IFU.PDF