【注意事项】

• 充血性心力衰竭：在开始本品治疗前评估左室射血分数。监测患者充血性心力衰竭（CHF）的临床症状和体征。对于有或无射血分数降低的心肌炎患者，可能需要MRI或心脏活检来作出诊断。对于新发或恶化的CHF，暂停使用本品，重新评估LVEF并进行适当的医学管理。根据充血性心力衰竭的严重程度或左室射血分数的恶化，减少剂量或永久停药。
• 中枢神经系统（CNS）影响：本品可引起CNS不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。暂停使用本品，然后根据改善情况以相同或减少的剂量继续服用，或根据严重程度永久停止服用本品。
• 骨骼骨折：本品增加骨折的风险。及时评估有骨折症状或体征的患者。
• 肝毒性：在治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏化验，包括ALT和AST，然后每月监测一次，并根据临床指征进行。根据严重程度扣暂停使用或永久停用本品。如果是暂停用药，根据严重程度以相同或减少的剂量恢复使用本品。
• 高尿酸血症：在开始治疗前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者高尿酸血症的症状和体征。根据临床指征开始使用降尿酸药物治疗，且暂停服用本品如果出现高尿酸血症的症状和体征。根据严重程度改善后恢复相同剂量或减少剂量。
• QT间期延长：监测有或有QTc间期延长风险的患者。评估QT间期和电解质基线和治疗期间定期评估QT间期和电解质。根据严重程度暂停使用，然后以相同或减少的剂量继续服用，或永久停止服用本品。
• 视力障碍：新的视力改变或干扰日常生活活动的变化则暂停服用本品，直到改善或稳定。视情况进行眼科评估。在改善或稳定后以相同或减少的剂量恢复用药。
• 胎儿毒性：可引起胎儿伤害。告知患者本品对胎儿的潜在风险和使用有效避孕措施。

【禁忌症】
无

【特殊人群】
妊娠期：根据对患有导致TRK信号改变的先天性突变的人类的文献报道、动物研究的发现及其作用机制，当给孕妇服用本品时，会对胎儿造成伤害。
哺乳期：建议女性在使用本品治疗期间以及最终剂量后7天内不要母乳喂养。
儿童：本品在12岁及以上患有NTRK基因融合实体瘤的儿童患者中的安全性和有效性已得到证实。
本品对12岁以下患有NTRK基因融合实体瘤的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
本品治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患儿的安全性和有效性尚未确定。
老年患者：本品的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
肾损伤：对于轻度或中度肾功能损害的患者，不建议进行剂量调整（根据Cockcroft-Gault方程计算CLcr 30至<90 mL/min）。本品尚未在严重肾功能损害患者中进行研究（CLcr<30 mL/min）。
肝损伤：对于轻度胆红素（总胆红素≤1.5倍ULN））患者，不建议进行剂量调整肝损伤。本品尚未在中度（总胆红素＞1.5至3倍ULN））和严重（总胆红素>3倍ULN）肝损伤患者中进行研究。

【药物相互作用】
恩曲替尼对其他药物的影响
-CYP 底物
恩曲替尼是 CYP3A4 的弱抑制剂。恩曲替尼单次口服给药与口服咪达唑仑（一种敏感性 CYP3A 底物）合并导致患者的咪达唑仑 AUC 升高 50%，但导致咪达唑仑 Cmax 下降 21%。由于药物不良反应风险增加，恩曲替尼与治疗范围较窄的敏感性 CYP3A4 底物（例如西沙必利、环孢菌素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼和西罗莫司）合并给药时应谨慎。
-P-gp 底物
体外数据表明，恩曲替尼对 P-gp 有潜在的抑制作用。
恩曲替尼单次口服给药与地高辛（一种敏感性 P-gp 底物）合并导致地高辛的 Cmax升高约 28%，总体暴露量（AUC）升高约 18%。地高辛单独给药和地高辛+恩曲替尼合并给药的地高辛肾脏清除率相似，提示恩曲替尼对地高辛肾脏清除率的影响极低。认为恩曲替尼对地高辛吸收的影响无临床意义，但尚不清楚恩曲替尼对更敏感的口服 P-gp 底物（如达比加群酯）的影响是否可能更大。
-BCRP 底物
与 P-gp 结果相似，在体外研究中观察到对 BCRP 有轻度抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，敏感的口服 BCRP底物（例如甲氨蝶呤、米托蒽醌、托泊替康、拉帕替尼）与恩曲替尼合并给药时应谨慎。
-其他转运蛋白底物
体外数据表明，恩曲替尼对有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 有较弱的潜在抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，敏感的口服 OATP1B1底物（例如阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、瑞格列奈、波生坦）与恩曲替尼合并给药时应谨慎。
-PXR 调节的酶底物
体外研究表明，恩曲替尼可能会诱导孕烷 X 受体（PXR）调节的酶（例如CYP2C家族和 UGT）。恩曲替尼与 CYP2C8、CYP2C9或 CYP2C19底物（例如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）合并给药可降低其暴露量。
口服避孕药
目前尚不清楚恩曲替尼是否会降低全身作用的激素避孕药的有效性。因此，建议使用全身作用的激素避孕药的女性增加屏障避孕法。
其他药物对恩曲替尼的影响
基于体外数据，CYP3A4 是介导恩曲替尼代谢和生成主要活性代谢产物 M5的主要酶。
-CYP3A 或 p-gp 诱导剂
利福平（一种强效 CYP3A诱导剂）多次口服给药与恩曲替尼单次口服给药合并时，恩曲替尼的全身暴露量下降 77%，Cmax下降 56%。
应避免恩曲替尼与 CYP3A诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平和圣约翰草[贯叶连翘]、阿帕他胺、利托那韦）合并用药。
-CYP3A 或 P-gp 抑制剂
恩曲替尼单次口服给药与伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）多次口服给药合并时， AUCinf升高 600%，Cmax升高 173%。
避免强效和中效 CYP3A抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、葡萄柚或塞维利亚柑橘）与恩曲替尼合并用药。如无法避免合并用药，需按【用法用量】所述调整恩曲替尼剂量。
尽管抑制性 P-gp 药品预计对恩曲替尼药代动力学无明显影响，但由于存在恩曲替尼暴露量增加的风险，强效或中效 P-gp 抑制剂（例如维拉帕米、硝苯地平、非洛地平、氟伏沙明、帕罗西汀）与恩曲替尼合并用药时应谨慎。
-致胃液 pH 值升高的药品
恩曲替尼的体外水溶性具有 pH 值依赖性。临床研究显示，恩曲替尼与兰索拉唑[质子泵抑制剂（PPI）]合并用药导致恩曲替尼全身暴露量下降 25%，Cmax下降 23%，但无临床意义。
因此，恩曲替尼与 PPI 或能导致胃液 pH 值升高的其他药物（例如 H2 受体拮抗剂或抗酸剂）合并用药时，无需调整剂量。