【不良反应】

安全性总结

伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过 12 年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有 2%~5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

在 Ph +白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在 Ph +白血病患者中发生骨髓抑制以及在 GIST 患者中发生 GI 和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI 不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI 情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。

根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100，< 1/10）；不常见（≥ 1/1000，< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000，< 1/1000）；非常罕见（< 1/10,000），包括个案报告。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

 全身性异常

很常见：体液潴留、水肿（56％）、疲劳（15%）

常 见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战

不常见：胸痛、不适

 传染和感染

不常见：败血症、肺炎¹ 、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

罕 见：真菌感染

 血液与淋巴系统异常

很常见：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和贫血（11％）

常 见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病

罕 见：溶血性贫血

代谢和营养失衡

常 见：食欲不振

不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

罕 见：高钾血症、低镁血症

 精神异常

常 见：失眠

不常见：抑郁、焦虑、性欲降低

罕 见：意识模糊

 神经系统异常

很常见：头痛²（11％）

常 见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

不常见：脑出血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、不宁腿综合症、震颤

罕 见：颅内压增高、惊厥、视神经炎

 眼部异常

常 见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜出血、眼干

不常见：眼刺激症状、眼痛、眼眶水肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

罕 见：视神经乳头水肿、青光眼、白内障

 耳和迷路异常

不常见：眩晕、耳鸣、听力丧失

 心脏异常

不常见：心悸、充血性心力衰竭³、肺水肿、心动过速

罕 见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液

 血管异常

常 见：潮红⁴ 、出血⁴

不常见：血肿、高血压、硬脑膜下血肿、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

 呼吸道、胸和纵隔异常

常 见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽

不常见：胸腔积液⁵ 、咽喉痛、咽炎

罕 见：胸膜痛、肺纤维化、肺动脉高压、肺出血

 消化系统异常

很常见：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、消化不良（13％）、腹痛⁶（14%）

常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎

不常见：口腔炎、口腔溃疡、胃肠道出血⁷ 、黑便、腹水、胃溃疡、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕 见：结肠炎、肠梗阻、炎性肠病

 肝胆系统异常

常 见：肝酶升高

不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕 见：肝衰竭⁹、肝坏死⁹

 皮肤和皮下组织异常

很常见：眶周水肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）

常 见：颜面浮肿、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、盗汗、光过敏反应

不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、皮肤色素沉着过多、皮肤

色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点、毛发稀少

罕 见：急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet综合征）、血管神经性水肿、水疱疹、指甲褪

色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）

 骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛包括肌痛（14%）、关节痛、骨痛⁸ 

常 见：关节肿胀

不常见：关节肌肉僵硬

罕 见：肌无力、关节炎

 肾和泌尿系统异常

不常见：急性肾衰竭、肾区痛、尿频、血尿

 生殖系统和乳房异常

不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

 检查异常

很常见：体重增加

常 见：体重减轻

不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酐增加和乳酸脱氢酶增加

罕 见：血淀粉酶升高

 1 肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。

2 在GIST患者中，头痛是最常见的不良反应。

3 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包括充血性心力衰竭。

4 在GIST患者中，潮红是最常出现不良反应，而GIST和发生进展的CML（CML-AP和CML-BC）患者中出血（血肿、出血）是最常出现的不良反应。

5 GIST患者和发生进展的CML（CML-AP和CML-BC）患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

6/7 腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

8 CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

9已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

 GIST的辅助治疗

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名（17%）和11名（3%）因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

 以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

感染和传染

未知：乙肝病毒再激活

 神经系统异常

不常见：脑水肿

 眼部异常

罕 见：玻璃体出血

 心脏异常

罕 见：心包炎、心包填塞

 血管异常

不常见：血栓/栓塞

非常罕见：过敏性休克

 呼吸道、胸和纵隔异常

不常见：急性呼吸衰竭¹、间质性肺病

 消化系统异常

不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔²

罕 见：憩室炎、胃窦血管扩张症（GAVE）

 皮肤和皮下组织异常

不常见：手足综合征

罕 见：苔藓样角化病、扁平苔藓

非常罕见：中毒性表皮坏死松解症

未知：药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），假性卟啉症

 骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见：停药后肌肉骨骼疼痛（包括肌肉痛、末梢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱痛）

罕 见：缺血性坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

未知：儿童发育迟缓

 生殖系统异常

非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血

 良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）

罕见：肿瘤溶解综合征

 1 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

2 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

 部分药物不良反应的描述

骨髓抑制

骨髓抑制极其常见于使用伊马替尼治疗的癌症患者中。骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是最常见报告的 3 级和 4 级实验室检查异常。总体而言，在 CML 患者中使用伊马替尼治疗发生的骨髓抑制通常是可逆的，并且在大多数患者中不会造成剂量中断或剂量减少。少数患者需要停药。全血细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓抑制的其他事件也有报道。

 在最高剂量时出现的血液学毒性似乎最大，而且似乎也取决于 CML 疾病分期，在急变期和加速期伴发的 3 级或 4 级中性粒细胞减少和血小板减少（分别为 44%和 63%）较新诊断的 CML CP 患者（分别为 16.7%与 8.9%）高出 4 倍和 6 倍。

 这些事件通常可以采用减少伊马替尼剂量或中断伊马替尼治疗来应对，但很少需要停药。在实体瘤（即 GIST）患者中，血液学毒性的发生率比 Ph+白血病患者中的少，伴发的3/4 级中性粒细胞减少和血小板减少分别约为 10%和 1%。

 出血

在基线时骨髓功能受损的 CML 患者中，中枢神经系统和胃肠道出血并不罕见。在白血病患者急性发病群体中，出血是公认的并发症之一，可能是由血小板减少，或不太常见的血小板功能异常造成的。然而，在使用伊马替尼治疗中并非所有患者出现的中枢神经系统和胃肠道出血都是由于血小板减少引起。

 临床上显著的出血最常见的表现为胃肠道出血，最常发生于晚期 CML 患者和转移性GIST 患者中，出血可能是潜在疾病的一部分，来自于肿瘤出血/肿瘤坏死的肿瘤出血。在一线 CML 和 GIST 辅助治疗中，观察到的胃肠道出血的发生频率通常是最低的。同样，在上市后格列卫使用过程中鲜少报告胃窦血管扩张症（GAVE）。

 水肿和体液潴留

水肿是在使用伊马替尼治疗各适应症的所有患者中，50%以上会出现的一种常见的毒性。水肿呈剂量相关性，其发生似乎与血浆水平有关系。最常见的表现是眶周水肿，下肢水肿在某种程度上不太常见。通常不需要特殊治疗。其他体液潴留事件发生更为少见，但由于解剖部位的位置不同，某些体液潴留可能存在潜在严重性。最常见的体液潴留事件是胸腔积液，最常见于晚期 CML 和转移性 GIST 患者中。在水肿和体液潴留的患者中，发生心力衰竭的频率通常较低。晚期 CML 患者发生心力衰竭的几率比其他患者高，这可能是由于晚期CML 患者的医学状况较差。在水肿和体液潴留的患者中观察到的肾衰竭的趋势相同。

 在一项临床研究中，在新诊断的 CML 患者中用伊马替尼与 IFN –α 中提示充血性心力衰竭（CHF）事件的发生率分别为 1.5%与 1.1%。在发生进展的 CML（加速期或急变期），年龄较高或基线血红蛋白低于 8 g/dL 的患者中发生充血性心力衰竭事件的频率明显较高。在用于各适应症治疗中，在 CML 患者中观察到 CHF 事件的发生频率较在 GIST 患者中高，这可能表明这些疾病的 CHF 相关危险因素中存在差异。此外，在对 942 例无法切除或转移性GIST 患者的 EORTC 研究中，一项针对心脏事件公布的最新特殊安全性分析得出的结论是：伊马替尼在 GIST 患者中不会诱发左心室衰竭，观察到的发生率约为 0.2％，而在先前存在心脏病的群体中可高达 2％。

 皮疹和严重皮肤不良反应

据报告，尽管继续治疗，全身性红斑，斑丘疹，瘙痒性皮疹可消退。部分患者可出现瘙痒，但不伴发皮疹，且有时会伴有表皮剥脱。部分患者再次暴露本品可导致皮疹再次出现，但并非出现在所有患者中。这些皮疹通常是对抗组胺药和局部类固醇有反应。偶尔需要应用全身类固醇。

 在高达 1/3 的使用伊马替尼治疗各适应症的患者中观察到有皮疹发生。这些皮疹常伴瘙痒，且最常出现的是红斑，前臂、躯体、面部或全身性的斑丘疹或表皮剥脱性皮损。皮肤活检显示出药物毒性反应合并混合细胞浸润。虽然大多数皮疹程度轻微并且是自限性的，但较为严重的罕见病如 Stevens-Johnson 中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑或 DRESS 可能需要中断或终止治疗。在 GIST 辅助治疗试验中皮肤反应的发生率较安慰剂组高，这一点并不奇怪。

 肝毒性

可能会发生肝毒性，偶见严重，且在临床前和临床上均已观察到。 肝功能检查异常，通常为转氨酶轻度升高，但少数患者的胆红素水平升高。一般在治疗的前两个月内发生，但最迟在治疗开始后 6 至 12 个月也有发生。这些指标水平通常在停止治疗 1-4 周后恢复正常。

 低磷酸盐血症

在治疗各适应症中观察到血清磷酸盐偏低和低磷酸盐血症（高达 3/4 级）较为常见，但尚未确定这一发现的来源和临床意义。伊马替尼已被证明可抑制人体单核细胞分化为破骨细胞。这一下降同时伴有这些细胞的再吸收能力也下降。在伊马替尼存在条件下，在破骨细胞中观察到 RANK – L 呈剂量依赖性下降。持续抑制破骨细胞活性可能导致反调节应答，造成PTH 水平上升。临床前研究结果的临床相关性尚不清楚，与骨折等骨骼不良事件的关系尚未证实。

 在临床开发计划中，血清磷酸盐并不是在所有研究中常规检测的项目。虽然最初推测低磷酸盐血症可能是剂量依赖性的，但来自 III 期 TOPS 研究（旨在探讨在新诊断 CML 患者中的安全性终点的剂量依赖性）的 24 个月的可解释的结果表明，接受 400mg 和 800mg 的患者发生的 3/4 级血清磷酸盐或血清钙水平下降分别为 19.1%vs.15.5%和 5.1%vs.0.9%。

 胃肠道梗阻、穿孔或溃疡

在使用伊马替尼治疗各适应症的一小部分患者中已观察到胃肠道溃疡，在极大部分病例中可能表现为局部刺激。肿瘤出血/肿瘤坏死，梗阻和胃肠道穿孔似乎是与疾病相关的，且仅在或更常见于在 GIST 患者中发生。在转移性 GIST 的病例中，在肿瘤反应中可能发生肿瘤坏死，很少会导致穿孔。胃肠道梗阻/肠梗阻在 GIST 群体（该情况可能是由于转移性 GIST的肿瘤梗阻造成的）中以及既往 GI 手术粘连的辅助治疗中最常见。

 肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征和伊马替尼治疗之间的因果关系被认为是可能的，但是一些病例可能与合并用药及其它独立风险因素相关。

 儿童发育迟缓

伊马替尼可能影响儿童的身材，特别是青春期前的儿童。尽管在治疗 CML 时生长发育迟缓病例的信息有限，但儿童生长发育迟缓和伊马替尼治疗之间的因果关系不能被排除。

 严重的呼吸系统药物不良反应

使用伊马替尼治疗已观察到严重的呼吸系统事件，有时是致命的，包括急性呼吸衰竭，肺动脉高压，肺间质疾病和肺纤维化。在许多病例中，先前存在心脏或肺部疾病可能与诸多严重呼吸系统事件有关。

 实验室检查异常

血液系统

CML患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750mg/日的大剂量时发生率较高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少（ANC<1.0×109 /L）和血小板减少（血小板计数<50×109 /L），在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%～64%、44%～63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%）高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少（ANC<1.0×109 /L）和血小板减少（血小板计数<50×109/L）的发生率分别为3.6%和<1％。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2~3周和3~4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

 在GIST患者，出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。

 生化检查

已观察到CML患者有严重的转氨酶升高（<5%）或胆红素升高（<1%），其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）来缓解，只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者（B2222研究）中，6.8%的患者出现3或4级血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，4.8%出现3或4级血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。胆红素升高的发生率小于3%。

也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。