阿扎胞苷/艾伏尼布/维奈克拉在IDH1突变的新诊断AML中产生高orr

根据2026年提交的1b/2期试验（NCT03471260）的结果，阿扎胞苷、维奈克拉venetoclax（Venclexta）和艾伏尼布（Ivosidenib）-Tibsovo的组合在IDH1突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）患者中诱导了最小残留病（MRD）阴性和持久反应。在可评估的患者（n=40）中，联合用药的总体反应率（ORR）为95%，复合完全反应率（CRc）为93%。最佳反应包括CR（60%）、CR部分血液学恢复（CRh；18%）、CR计数不完全恢复（CRi；15%）、形态学无白血病状态（MLFS；2.5%）和无反应（5%）。达到最佳反应的中位周期数为2。

流式细胞术检测限小于0.1%的MRD分析显示，91%的可评估患者（n=34）MRD阴性。MRD阴性的中位时间为2个周期。

IDH1突变AML患者目前的标准治疗方案是什么？

2020年10月，美国食品药品监督管理局根据3期VIALE-A（NCT02993523）和VIALE-C（NCT03069352）试验的结果，定期批准维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗新诊断的急性髓系白血病患者，这些患者年龄至少为75岁，或患有无法使用强化诱导化疗的合并症。然后在2022年5月，美国药品监督管理总局根据3期AGILE试验（NCT03173248）的数据，批准艾伏尼布加阿扎胞苷用于该适应症。

因此，对于IDH1突变的AML患者，目前有两种标准治疗方案可供选择，均使用低甲基化药物。尽管这两种双重治疗方案的结果相当好，但反应仍然不普遍，而且往往不持久，最终会随着时间的推移复发。因此，设计了一项多中心研究者发起的1/2期研究，研究三重治疗方案，看看将这三种药物联合使用是否可以提高反应率和临床结果。

诊断为IDH1突变的患者的中位年龄约为70岁，因此在考虑这些患者的一线治疗时，我们必须考虑这一点，以及这些患者是否足够适合强化化疗。

IDH1突变急性髓系白血病中基于艾伏尼布的三联体1b/2期试验的设计是什么？

该1b/2期试验招募了至少18岁的IDH1 R132突变型、复发/难治性AML、新诊断的AML或高危骨髓增生异常综合征和/或骨髓增生性肿瘤患者。患者需要具有0至2的ECOG性能状态，并具有足够的器官功能。患者之前不可能接受过维奈克拉或艾伏尼布治疗。

在1b期部分，患者接受了两种剂量水平中的一种的艾伏尼布加维奈克拉，或两种剂量级别中的一个的艾伏尼布加维奈克拉和阿扎胞苷。剂量水平3被选为推荐的2期剂量（RP2D），包括从第1周期第15天开始连续口服500mg的艾伏尼布，在第1至14天口服400mg的维奈克拉，在第1-7天静脉注射或皮下注射75mg/m2的阿扎胞苷。第二阶段招募了40名新诊断的AML患者接受RP2D。

安全性和耐受性以及5个周期内的ORR是主要终点。次要终点包括总生存期（OS）、反应持续时间（DOR）和流式细胞术检测的MRD阴性率。

在急性髓系白血病1b/2期试验中，艾伏尼布联合维奈克拉和阿扎胞苷有哪些额外的疗效发现？

中位随访时间为35个月（95%CI，19.3-40.5），未达到中位OS（NR；95%CI，52.8-NR），3年OS率为79%（95%CI，64%-96%）。中位DOR为NR（95%CI，43.4-NR），3年DOR率为83%（95%CI，64%-100%）。此外，3年累积复发率（CIR）为9%（95%CI，0%-20%）。

截至数据截止日期，30%的患者仍在研究中。停止治疗的最常见原因是造血干细胞移植（HSCT；45%），尽管5%的患者因不良反应（AE）而停止治疗。总共有3名患者复发，他们都有IDH1阴性克隆。

没有共同发生信号通路突变的患者（n=25；包括KRAS、NRAS、PTPN11、NF1、BRAF、FLT3-ITD、FLT3-TKD、KIT、JAK2和CSF3R的突变）比有这些突变的患者有更好的反应（n=15），CRc率分别为100%和80%。在没有这些信号突变的患者中，CR、CRh、CRi、MLFS和无反应的发生率分别为72%、8%、20%、0%和0%。在有这些突变的患者中，这些相应的比率分别为40%、27%、13%、7%和13%。两组的中位OS和DOR均为NR。这些各组的3年OS率分别为95%（95%CI，86%-100%）和54%（95%CII，30%-95%；P=0.037）。3年DOR率分别为90%（95%CI，78%-100%）和66%（95%CI，40%-100%）（P=0.29）。

在未接受治疗的继发性AML患者中（n=33），CRc率为97%，CR、CRh、CRi、MLFS和NR的发生率分别为64%、15%、18%、0%和3%。在接受治疗的继发性AML患者中（n=7），CRc率为71%，CR、CRh、CRi、MLFS和NR的相应率分别为43%、14%、14%、14%14%和14%。这两组的中位OS和DOR均为NR。这些各组的3年OS率分别为83%（95%CI，68%-100%）和60%（95%CI,29%-100%；P=0.50）。3年DOR率分别为82%（95%CI，68%-100%）和66%（95%CI，43%-100%）（P=0.00）。

在未接受后续异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中，中位年龄为76岁（范围为51-80岁），中位随访时间为35个月。在这些患者中，中位OS和DOR均为NR，3年OS、DOR和CIR的发生率分别为90%（95%CI，73%-100%）、83%（95%CI64%-100%）和17%（95%CI-0%-26%）。在接受后续异基因造血干细胞移植的患者中，中位年龄为69岁（范围为62-76岁），中位随访时间为30个月。在这些患者中，中位OS和DOR均为NR，3年OS、DOR和CIR的发生率分别为82%（95%CI，66%-100%）、82%（95%CI，65%-100%）和0%（95%CI，0%-100%）。

关于处理密度，每个周期的平均长度为35天。对于同时服用唑类药物的患者，从第1周期第15天开始，艾伏尼布基本上可以连续给药。”阿扎胞苷或艾伏尼布没有进行剂量调整，但建议密切监测唑类药物水平的不良事件。对中等和强CYP3A抑制剂以及泊沙康唑进行了威尼托沙星剂量调整。

艾伏尼布联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗IDH1突变AML的安全性如何？

30%的患者报告了3/4级非血液学不良事件，包括感染、肿瘤溶解综合征、QTc延长、腹痛、分化综合征和心肌梗死。

总的来说，这种治疗方案耐受性很好，希望看到患者服用。展望未来，3期EVOLVE-1试验（NCT07075016）正在进行中，以研究阿扎胞苷联合艾伏尼布和维奈克拉治疗新诊断的IDH1突变AML患者.这些数据将有助于阐明IDH1突变[疾病]患者的最佳治疗方案，这些患者不适合或不符合强化化疗的条件。

参考资料：https://www.onclive.com/view/azacitidine-ivosidenib-venetoclax-generates-high-orrs-in-idh1-mutant-newly-diagnosed-aml