HC-7366加贝组替凡在晚期cc肾细胞癌中表现出良好的PK/PD曲线

根据2026年发表的一项1b期研究（NCT06234605）的结果，贝组替凡（belzutifan）中添加选择性GCN2激酶激活剂HC-7366显示出早期活性和有利的全身和肿瘤微环境（TME）变化，以克服晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的HIF2α耐药性。药代动力学分析的结果显示，40至60mg剂量的HC-7366稳态自由暴露在临床上与最大限度地提高与贝组替凡的组合效益的暴露是一致的。此外，第4周的治疗活检显示ATF4途径生物标志物天冬酰胺合成酶诱导。

此外，与所有治疗队列中8个样本中的7个样本的筛查相比，第2周期第1天活检中的HIF1α降低，在4对配对肿瘤活检中的3个中，联合方案的40mg和60mg队列中的HIF2α表达降低。关于TME的调节，40mg和60mg队列中的3对活检对中有3对显示了非终末耗竭的CD8 T细胞，所有这些细胞都与对免疫检查点抑制的反应有关。

在接受40mg至60mg HC-7366作为组合方案的一部分的HIF1α和HIF2α共表达患者中，58%的患者出现了部分反应（PR）。相比之下，只有17%的HIF1α表达患者、17%的HIF低表达患者和8%的HIF2α表达患者经历了PR。值得注意的是，在表达HIF1α的肿瘤细胞超过2%的患者中观察到75%的PR。

HC-7366[加]贝组替凡在TME中系统地证明了一些有利的变化，这些变化解决了对HIF2a抑制的潜在抵抗机制。ccRCC中血管生成和免疫相关途径的调节为与[免疫检查点抑制剂]和/或VEGFR-TKIs的组合提供了额外的理由。

试验中的患者之前接受过至少1次抗PD/PD-L1治疗和至少1次VEGF-TKI治疗。入选单药治疗队列的60 mg HC-7366患者（n=16）接受了1至4条先前的治疗线，ECOG性能状态为0至1。在贝组替凡联合队列中，患者接受了最多3种先前的治疗，不包括先前的HIF-2α抑制。

在试验的剂量递增阶段，患者接受了20mg（n=7）、40mg（n=6）或60mg（n=5）的HC-7366递增剂量加120mg贝组替凡。在试验的剂量扩大部分，HC-7366以40mg（n=16）或60mg（n=19）的剂量加120mg的贝组替凡给药。

在转化计划中，在周期1、2、3和6的第1、8、15、21和28天以及此后每4个周期的第1天收集血浆和血清样本。在筛查时以及第2周期第1±7天收集肿瘤活检。

收集血浆和血清组织，以评估药效学和可溶性药效学生物标志物，如血管生成和代谢。收集肿瘤活检以评估GCN2通路激活、基线/治疗对HIF的影响、细胞周期影响和免疫调节。

ccRCC的生物学特征是HIF稳定，导致核心致癌特征，如缺氧信号传导、代谢重编程、细胞周期失调和免疫抑制。通过GCN2依赖的综合应激反应诱导，HC-7366可能能够针对几个漏洞。此外，通过与贝组替凡联合使用，通过广泛协调综合应激反应激活，同时深化HIF通路抑制和阻断耐药机制，可以优化这些患者的预后。

参考资料：更新于2026年6月2日，https://www.cancernetwork.com/view/hc-7366-plus-belzutifan-shows-favorable-pk-pd-profile-in-advanced-ccrcc