TALAPRO-2分析显示一线mCRPC患者使用他拉唑帕利rPFS与OS有中度至高度相关性

根据2026年发表的TALAPRO-2 3期试验（NCT03395197）的事后分析，在一线转移性去势耐药前列腺癌症（mCRPC）环境中，未经选择的同源重组修复（HRR）缺陷和BRCA突变（BRCAm）患者群体中，射线无进展生存率（rFS）与总生存率（OS）之间存在一致的正中-强相关性。使用2024年9月3日TALAPRO-2最终OS数据截止日期的个体患者水平数据，盲法独立中央审查（BICR）评估的rPFS显示，在未选择（n=805）、HRR缺陷（n=399）和BRCA突变（n=155）的组合队列中，Spearmanρ值分别为0.812、0.752和0.724，均符合预先设定的中度至重度相关性阈值，该阈值至少为0.4。结果在所采用的所有三个统计模型和单个治疗组的分析中都是一致的。

TALAPRO-2的设计和相关性分析的方法是什么？

TALAPRO-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，评估了他拉唑帕利/泰泽纳（Talazoparib）-（Talzenna）联合恩扎卢胺（enzalutamide）-Xtandi与安慰剂联合恩杂卢胺作为无症状或轻度症状mCRPC患者的一线治疗。符合条件的患者的ECOG表现状态为0或1，正在接受雄激素剥夺治疗，并且其简明疼痛量表-简式问题3得分低于4。

该试验将患者分为两个队列：队列1由未经选择的人群（n=805）组成，患者按1:1随机分配，不考虑HRR状态；队列2纳入了确诊HRR缺陷性疾病的患者（n=399），其定义为使用FoundationOne CDx或FoundationOne Liquid CDx检测评估的11个符合条件的HRR基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）中的至少一个发生了改变。所有患者均接受了前瞻性基因组检测。

该试验在两个队列中均通过BICR达到了rPFS的主要终点，最终结果表明，在未选择和HRR缺乏的人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的OS益处具有统计学意义。对于这项分析，主要终点是BICR根据PCWG3指南评估的rPFS，定义为从随机化到根据RECIST 1.1在软组织或骨骼中首次出现放射学疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。α保护的关键次要终点是OS，定义为从随机化到死于任何原因的时间。

脆弱性模型τ是专门用来解释基于秩的方法没有捕捉到的删失和事件发生时间动态的。相关系数被预先指定为弱（<0.4）、中等（0.4-0.7）或强（>0.7）。在联合治疗组和每个单独治疗组中分别对六个感兴趣的人群进行了分析：未选择、HRR缺陷、HRR非缺陷/未知、BRCA突变、BRCA非缺陷/不明，以及之前接触或没有接触过紫杉烷或雄激素受体途径抑制剂（ARPI）的患者。

生物标志物定义的队列和治疗组之间的相关性结果是什么？

在未选择的队列1中，BICR评估的rPFS在所有三种模型中均与OS表现出一致的强相关性：Spearmanρ为0.812（联合）、0.842（他拉唑帕利加恩扎卢胺组；n=402）和0.779（安慰剂加恩扎卢胺组；n=403）；通过Clayton copula得到的Kendallτ分别为0.627、0.661和0.593；Kendallτ的虚弱方差分别为0.757、0.776和0.720。

在HRR缺陷队列2中，BICR评估的Spearmanρ值分别为0.752（合并）、0.803（他拉唑帕利加恩扎卢胺；n=200）和0.714（安慰剂加恩扎卢胺；n=199）。在BRCA突变人群（n=155）中，定义为BRCA1或BRCA2改变的患者，或与队列2中的其他基因突变同时发生的BRCA患者，BICR Spearmanρ值分别为0.724（合并）、0.836（他拉唑帕利加恩扎卢胺；n=71）和0.649（安慰剂加恩扎卢胺；n=84）。

研究者评估的rPFS在所有三个队列和组中产生了相似或略高的相关系数。在未选择的队列中，研究者Spearmanρ分别达到0.823（联合）、0.849（他拉唑帕利加恩扎卢胺）和0.794（安慰剂加恩扎卢胺）。

在HRR和BRCA非缺陷/未知亚组中，BICR和研究者评估的rPFS与所有模型的OS呈中度至高度相关，且与治疗组无关。在按先前紫杉烷或ARPI暴露程度分层的亚组中也观察到中度至重度正相关（范围为0.434-0.844）。分析中发现的唯一弱相关性是BRCA突变亚组的安慰剂加恩扎卢胺组中BICR Kendallτvia Clayton copula为0.365，鉴于所有其他亚组的结果一致，这一发现并没有改变总体结论。

在TALAPRO-2中，rPFS在三种不同的统计方法中，在未选择的、HRR缺陷的和BRCA突变的人群中与OS表现出一致的正相关、中度到高度的相关性。这些结果在各组中得到了一致的观察。

将rPFS确立为一线mCRPC的替代终点的临床和监管意义是什么？

将rPFS确立为OS的有效替代品对一线mCRPC的药物开发具有直接影响，因为rPFS事件发生的时间早于OS事件，可以支持监管部门的批准，而不需要完全的生存成熟。TALAPRO-2中没有使用前列腺特异性膜抗原PET成像，所有前瞻性基因组测试都是在入组时进行的，这使得PARP抑制剂的首次患者级相关性分析成为可能，包括在这种情况下生物标志物定义的亚组。

研究人员得出结论，这些发现提供了新的证据，证实了在当代治疗环境中，临床相关人群的rPFS-OS关系，其中标准治疗包括雄激素受体途径抑制。

参考资料：更新于2026年5月17日，https://www.onclive.com/view/talapro-2-analysis-shows-moderate-to-strong-rpfs-correlation-with-os-in-first-line-mcrpc