多组分分析揭示MCL中匹妥布替尼/吡托布鲁替尼的遗传和表观遗传抗性途径

套细胞淋巴瘤（MCL；非霍奇金淋巴瘤）中的匹妥布替尼/捷帕力（Pirtobrutinib）耐药性是由异质遗传和表观遗传机制驱动的，对这些机制的鉴定为扩大这种非共价BTK抑制剂的治疗益处提供了潜在策略的见解。

2023年1月27日，美国食品药品监督管理局批准了非共价性BTK抑制剂匹妥布替尼用于治疗已接受2种或多种先前全身治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治性MCL成年患者。然而，尽管匹妥布替尼在复发/难药人群中显示出活性，包括在关键的1/2期BRUIN试验（NCT03740529）中产生50%（95%CI，41%-59%）的ORR，但患者可能会对该药物产生耐药性。

一项研究利用单细胞多组分分析法对匹妥布替尼治疗前和复发后MCL患者的样本进行分析，以探究驱动匹妥布替尼耐药性的分子动力学。该研究发现，匹妥布替尼耐药性是通过遗传和非遗传途径发展起来的，包括逐步拷贝数增加，以及表观遗传和转录重编程。此外，发现抗性样本中富含茎样恶性B细胞群。此外，RAD21被证明是抵抗的潜在驱动因素，可能是克服抵抗的治疗靶点。

如果能证明[这种策略]有效，这意味着即使在复发或耐药后，患者也将有更多的[治疗]选择。确定优化匹妥布替尼在MCL患者中使用的策略的必要性、这项多组学分析的来龙去脉以及未来可能会发生什么。

匹妥布替尼目前在MCL管理中的作用是什么

匹妥布替尼是下一代BTK抑制剂。[2023年]它被美国食品药品监督管理局批准用于复发MCL患者。它不同于（以前开发的）BTK抑制剂，后者是共价的。匹妥布替尼是非共价性的，因此其作用机制略有不同，具有有意义的临床疗效和良好的安全性。对于经过大量预处理的MCL患者来说，这是一种重要的治疗选择。

MCL中可能出现的匹妥布替尼耐药性的一些机制是什么？

在对匹妥布替尼产生耐药性的患者中，潜在的耐药机制包括激活替代信号通路以支持肿瘤生长。[患者]DNA和RNA的拷贝数也可能发生变化。

MCL中匹妥布替尼耐药机制的多组学研究的设计是什么？

即使对于[对匹妥布替尼]有相同反应的患者来说，[彼此]也可能不同。我们如何控制这种患者异质性？在这项研究中，我们收集了成对的患者样本。对于每位患者，我们在治疗前和治疗后都采集了样本，此时他们对[匹妥布替尼]仍然敏感。当时，患者对治疗产生了抗药性。通过这种方式，我们可以进行更可控的比较，以了解发生了什么。对于测序技术，我们使用了单细胞RNA测序来测量基因表达，并使用测序对转座酶可及染色质进行了单细胞分析。通过这种方式，我们[旨在]了解哪些基因[驱动]匹妥布替尼抗性，以及为什么这些基因[驱动这种抗性]，以了解是什么从上游调控控制了这种基因的表达。

对MCL样本中匹妥布替尼耐药机制的分析有哪些关键发现？

这些病人彼此不同。患者有两种不同的抵抗途径。一个是遗传途径。这些患者的拷贝数逐步增加，这意味着他们的DNA发生了变化，然后在随访时，RNA表达发生了变化。其他患者的DNA没有这样的变化。它们只发生了非遗传转录组变化。我们的主要结论是，患者有2种不同的途径，包括遗传途径和非遗传途径。

这项研究的下一步是什么？

下一步是仍然进行实验，以验证靶向[RAD21]是否会逆转吡匹妥布替尼的耐药性。

参考资料：更新于2026年2月1日，https://www.onclive.com/view/multi-omic-profiling-reveals-genetic-and-epigenetic-pirtobrutinib-resistance-pathways-in-mcl