贝组替凡（belzutifan）/哌柏西利未能在预处理的ccRCC中产生高ORR

根据2026年美国临床肿瘤学会公布的1/2期LITESPARK-024试验（NCT05468697）第1部分的结果，贝组替凡（Belzutifan）和哌柏西利/帕博西尼（palbociclib）的联合使用显示出可控的安全性，但在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，贝组替凡单一疗法的总体反应率（ORR）与贝组替凡相似。

在最大耐受剂量下，联合用药导致ORR为21.1%，在前10名接受治疗的患者中观察到2种剂量限制性毒性（DLT）。治疗总体上是耐受的，但3级治疗相关不良事件（TRAE）很常见。

LITESPARK-024研究设计

在第1部分中，患有不可切除的4期ccRCC的患者接受了120mg的贝组替凡和75mg（n=20）、100mg（n=19）或125mg（n=18）的哌柏西利。扩大了较低的剂量水平，以更好地描述该组合。主要终点集中在定义DLT、安全性和因AE而中断治疗的原因。根据协议，贝组替凡和哌柏西利的全剂量将是推荐的2期剂量，因此，这将是我在讨论抗肿瘤活性时主要关注的剂量水平。

共招募了59名患者，其中22名患者在2025年7月28日的数据截止时仍在接受治疗，中位随访时间为8.7个月（范围为3.0-35.0）。不同剂量水平的患者基线特征相似。总体而言，中位年龄为65岁（范围37-85岁），34名患者年龄超过65岁，69%为男性。在这个经过大量预处理的人群中，39.7%的人接受了2种先前的治疗，而25.9%的人接受过3或4种先前的疗法。近7.0%的患者接受了至少5种治疗。

安全性和耐受性结果

在2个较低剂量水平下没有观察到DLT，但125 mg哌柏西利出现了2个DLT。这些是3级贫血和3级缺氧（各1例）。虽然没有与治疗相关的死亡，但有1例死亡是由脑出血引起的。

在75mg、100mg和125mg哌柏西利剂量水平下，3级或更高TRAE的发生率分别为65.0%、78.9%和78.9%；各组中50.0%、52.6%和57.9%患有3级或更高级别的贫血。75 mg剂量的哌柏西利有3例（15.0%）3级中性粒细胞减少症，100 mg剂量有4例（21.1%），125 mg剂量有6例（31.6%），剂量越高，发病率越高。然而，没有发现新的安全信号。

所有患者的ORR为12.1%（95%CI，5.0%-23.3%）。最低剂量的ORR为15.0%（95%CI，3.2%-38.9%），100mg剂量为0%（95%CI，0.0%-17.6%），最大剂量为21.1%（95%CI6.1%-90.9%）。

在推荐的2期剂量下，反应率与单一药物贝组替凡一致，为21%，疾病控制率和原发性疾病进展率得到改善。只有1名患者在最高剂量水平下出现原发性疾病进展。在3期LITESPARK-005试验（NCT04195750）中，导致美国食品药品监督管理局批准了贝组替凡单药治疗，ORR为21.9%，但原发性进展性疾病率为33.7%。

联合用药的中位反应持续时间未达到（范围为1.9+至17.5+个月）。在12个月时，75mg剂量的哌柏西利的无进展生存率（PFS）为29.2%（95%CI，6.2%-58.0%），100mg剂量的无进展存活率为30.7%（95%CI6.9%-59.3%），125mg剂量的有进展生存率为44.4%（95%CI-18.2%-67.9%）。在全剂量时，联合用药的中位PFS为9.1个月（95%CI/3.7-未达到）。

然而，考虑到在这个经过大量预处理的人群中，小样本量和单臂设计的局限性，这些结果是探索性的。LITESPARK-024的第2部分将不会启动，尽管该研究支持对联合治疗的进一步研究。

参考资料：更新于2026年3月1日，https://www.targetedonc.com/view/belzutifan-palbociclib-fails-to-yield-high-orr-in-pretreated-ccrcc