吡托布鲁替尼耐药了怎么办

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）是一种高选择性的非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，主要用于治疗复发或难治的B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。尽管吡托布鲁替尼在治疗中取得了显著的疗效，但部分患者可能会面临耐药性的问题。

在接受过共价 BTK 抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，吡托布替尼治疗期间出现的耐药机制。

这项研究评估了非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼对先前对共价 BTK 抑制剂产生耐药性的患者的效果和安全性。导致 BTK 抑制剂产生耐药性的最常见突变之一是C481S突变。吡托布替尼已显示出对抗这种突变的活性，证明了在其他 BTK 抑制剂可能失效的情况下的疗效。然而，尽管吡托布替尼具有这种优势，但患者最终也会对吡托布替尼产生耐药性，这是由BTK本身以外的多种突变引起的。

BRUIN 研究确定了吡托布替尼治疗进展患者的一系列突变。其中 44% 的患者检测到获得性BTK突变。然而，24% 的患者有非BTK突变，32% 的患者未观察到可识别的突变，表明存在其他耐药机制。

观察到与吡托替尼耐药性相关的几种非BTK突变，包括TP53、NOTCH1、PLCG2 和 BCL2突变。这些突变可能通过激活绕过 BTK 抑制的通路或通过促进不依赖 BTK 通路的细胞存活而导致疾病持续存在。

具体而言， TP53 和 NOTCH1的突变已知会导致各种血液系统恶性肿瘤的侵袭性疾病表型和治疗耐药性，这表明这些患者的吡托替尼耐药性可能与更广泛的基因组不稳定性有关。

这种复杂的耐药情况表明，尽管吡托布替尼为C481S和其他BTK突变患者提供了一种有效的治疗选择，但持久的反应仍然具有挑战性。耐药机制的多样性强调了全面基因组分析的必要性，以便有效地定制后续治疗。对于吡托布替尼治疗后病情进展的患者，可能需要联合疗法或针对非 BTK 通路的替代药物来克服耐药性。

BRUIN 研究的结果强调了了解 BTK 依赖性和 BTK 非依赖性耐药机制对于优化使用吡托替尼后病情进展的BTK突变恶性肿瘤患者的治疗策略的重要性。

总之，针对吡托布鲁替尼的耐药性，需要采取个体化、综合性的治疗策略。患者应在医生的指导下，结合自身的病情和身体状况，选择合适的治疗方案，并持续监测和评估治疗效果。同时，关注新药研发和临床试验的最新进展，也是克服耐药性、提高治疗效果的重要途径。

参考资料：https://www.onclive.com/view/david-c-fisher-md-discusses-pirtobrutinib-resistance-mechanisms-that-may-develop-during-therapy-in-patients-with-cll

更多药品信息请咨询药得医学顾问：上市情况、有无仿制药、药品价格等