详细解读利特昔替尼的功效与作用

利特昔替尼（Ritlecitinib）适用于治疗成人和12岁及以上青少年的严重斑秃。利特昔替尼是一种激酶抑制剂，以剂量依赖性的方式促进绝对淋巴细胞水平、T淋巴细胞（CD3）和T淋巴细胞亚群（CD4和CD8）的降低，不建议与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂、环孢素或其他强效免疫抑制剂联合使用。

斑秃是一种自身免疫性疾病，主要导致头皮脱发，但也会导致面部和其他部位脱发。在正常情况下，毛囊是免疫特权部位，其特征是存在受到良好抑制的自然杀伤细胞。然而，该系统的破坏可能会导致免疫特权的丧失，并导致斑秃。全基因组关联研究表明，UL16结合蛋白3（ULBP3，一种与自然杀伤细胞受体结合的蛋白质）的过度表达与斑秃的发病机制有关。ULBP3的过度表达促进了细胞毒性的分化8阳性细胞簇（CD8+NK group 2D阳）T细胞攻击毛囊，导致毛囊营养不良。CD8+NKG2D+T细胞通过干扰素γ和白细胞介素15信号途径促进毛囊炎症，从而激活Janus激酶、信号转导子和转录激活子的分子途径。因此，有人提出用JAK抑制剂治疗斑秃。

利特昔替尼通过阻断三磷酸腺苷结合位点以不可逆的方式抑制肝细胞癌激酶家族中表达的Janus激酶3和酪氨酸激酶。在体外，利特昔替尼抑制由JAK3依赖性受体介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化，以及依赖TEC激酶家族成员的免疫受体的信号传导。尽管像利特昔替尼这样的JAK抑制剂可能会抑制斑秃中激活的炎症途径，但其确切作用机制尚未完全阐明。

利特昔替尼还能促进NK细胞的减少（CD16/56），在开始治疗后48周内，NK细胞保持稳定。每天一次服用50mg利特昔替尼的患者，中位淋巴细胞水平的下降在第48周之前保持一致。

每天一次给斑秃患者50mg剂量的平均最大暴露量是50mg剂量的12倍时，利曲西替尼对QTc间期没有产生临床相关影响。利特昔替尼的使用与严重感染、恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌）、重大心血管不良事件、血栓栓塞事件和超敏反应的发生有关。在另一项针对50岁以上至少有一种心血管风险因素的类风湿关节炎患者的JAK抑制剂上市后安全性研究中，与TNF受体阻滞剂相比，JAK抑制剂与包括心血管猝死在内的全因死亡率更高有关。

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