详细解读康奈非尼/恩考芬尼的作用与功效

康奈非尼/恩考芬尼（Encorafenib）b是一种激酶抑制剂，作用于BRAF V600E，以及体外无细胞测定中的野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35、0.47和0.3nM。BRAF基因的突变，如BRAF V600E，可导致组成型激活的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外结合其他激酶，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，并在临床可达到的浓度（≤0.9μM）下减少配体与这些激酶的结合。康奈非尼的药理特性不同于其他临床活性BRAF抑制剂，并在转移性黑色素瘤的治疗中表现出更好的疗效。

在健康受试者和患有实体瘤的患者中研究了康奈非尼的药代动力学，包括晚期和不可切除或转移性皮肤黑色素瘤，携带BRAF V600E或V600K突变，BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌。单剂量给药后，在50mg至700mg的剂量范围内（最大推荐剂量450mg的0.1至1.6倍），康奈非尼的全身暴露与剂量成比例。

单药康奈非尼每天一次给药具有独特的耐受性，并在BRAFi预处理和BRAFi初治的晚期/转移性黑色素瘤患者中表现出不同的抗肿瘤活性。康奈非尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入了表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK途径抑制相关的肿瘤退化。康奈非尼和binimetinib（比美替尼）靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。

与单独使用任一种药物相比，康奈非尼和binimetinib的联合给药在BRAF突变阳性细胞系中产生了更强的体外抗增殖活性，并且在小鼠的BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植物研究中产生了更强的抗肿瘤活性。此外，与单独使用任一种药物相比，康奈非尼和binimetinib的组合延迟了小鼠BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植物中耐药性的出现。

在BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者来源的小鼠异种移植模型中，就肿瘤生长抑制而言，与单独使用binimetinib相比，联合使用康奈非尼和binimetinib可产生更强的抗肿瘤活性。与任一药物单独给药相比，还观察到联合给药在停止给药后肿瘤生长延迟增加。

在BRAF突变型结直肠癌中，诱导EGFR介导的MAPK通路激活被认为是对BRAF抑制剂耐药的一种机制。在非临床模型中，BRAF抑制剂和靶向EGFR的药物组合已被证明可以克服这种耐药机制。在具有突变的BRAF V600E的结肠直肠癌小鼠模型中，康奈非尼和西妥昔单抗（cetuximab）的联合给药具有比任一药物单独给药更强的抗肿瘤效果。

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