【临床试验】
1. BRCA 突变晚期卵巢癌的一线维持治疗
SOLO1 研究（D0818C00001）
在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期试验中，对奥拉帕利作为晚期（FIGO III-IV 期）、BRCA1/2 突变（BRCA1/2m）的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者完成一线含铂化疗后的维持治疗的安全性和有效性进行了研究。
本研究证实，与安慰剂组相比，研究者评估的奥拉帕利组 PFS 具有临床意义和统计学意义的改善。盲态独立中心审查（BICR）评估的 PFS 结果可支持研究者评估的PFS 结果。PFS 分析时，OS 期中数据尚未成熟（21%），其中，HR 为 0.95（95% CI：0.60，1.53；p 值=0.9）。疗效结果请见表 2 以及图 1 和图 2。

表 2 SOLO1 中 BRCA1/2m 晚期卵巢癌患者的主要终点结果总结

^a 基于 Kaplan-Meier 估计值，奥拉帕利组在 24 和 36 个月时无进展的患者比例分别为 74%和60%，而安慰剂组分别为 35%和 27%；奥拉帕利组和安慰剂组的中位随访时间均为 41 个月。
^b 数值<1 支持奥拉帕利组。采用 Cox 比例风险模型实施分析，以一线含铂化疗（CR 或 PR）缓解率作为协变量。
^c 在安慰剂组接受后续治疗的 94 例患者中，49 例（52%）接受了 PARP 抑制剂治疗。
* 未对多重性进行控制。
bd：每日两次； NR：未达到；CI：置信区间；PFS：无进展生存期；PFS2：至第二次疾病进展或死亡的时间；OS：总生存期；TFST：从随机分组至首次后续抗癌治疗或死亡的时间。

图 1 SOLO1： BRCA1/2m 晚期卵巢癌患者的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线图（成熟度 51%-研究者评估）

图 2 SOLO1： BRCA1/2 突变晚期卵巢癌患者的 OS 的 Kaplan-Meier 图（21%成熟度）

在入选研究时，根据疾病证据，在患者亚组中观察到一致结果。达到研究者定义CR 的患者的 HR 为 0.34（95% CI 0.24-0.47）；奥拉帕利组未达到中位 PFS，而安慰剂组为 15.3 个月。24 和 36 个月时，奥拉帕利组分别有 68%和 45%的患者保持 CR，而安慰剂组分别有 34%和 22%的患者保持 CR。入选研究时达到 PR 的患者的 PFS HR 为0.31（95% CI：0.18，0.52；奥拉帕利组中位 PFS 为 30.9 个月，安慰剂组为 8.4 个月）。入选研究时缓解结果为 PR 的患者可达到 CR（在 24 个月时，奥拉帕利组为15%，安慰剂组为 4%，36 个月时仍保持 CR）或继续为 PR/疾病稳定（24 个月时，奥拉帕利组为 43%，安慰剂组为 15%；36 个月时，奥拉帕利组为 17%，安慰剂组为15%）。奥拉帕利组和安慰剂组在含铂化疗末次给药后 6 个月内出现进展的患者比例分别为 3.5%和 8.4%。

SOLO1 研究（D0818C00001）-中国队列
中国加入 SOLO1 研究且共随机 64 例患者（其中奥拉帕利组 44 例，安慰剂组 20例），包括全球试验入组期间随机的 5 例和中国扩展研究随机的 59 例。所有患者均经过深圳华大临床检验中心检测确认 gBRCA 突变。
中国队列的结果和全球队列一致。PFS 改善具有临床意义，HR 为 0.46（95% CI 0.23-0.97，p=0.0320）。在经过 30 个月的中位时间随访后，奥拉帕利组尚未达到中位PFS，安慰剂组的中位 PFS 为 9.3 个月。研究者评估的 PFS 结果得到了 BICR 评估的PFS 结果的支持（HR 0.39；95% CI 0.17-0.86；p=0.0168；奥拉帕利组中位值未达到，安慰剂组为 9.3 个月）。
SOLO1 中国队列患者的主要研究终点结果总结见表 3。
表 3 SOLO1 中国队列基于研究者评估的无进展生存期主要分析总结

^a Kaplan-Meier 估计值
^b 数值<1 支持奥拉帕利。采用 Cox 比例风险模型实施分析，以一线含铂化疗（CR 或 PR）缓解率作为协变量。
bd：每日两次；HR：风险比；NR：未达到；CI：置信区间；PFS：无进展生存期。
2. 复发性卵巢癌的维持治疗
在两项随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，评估了奥拉帕利在含铂治疗后达到缓解的、复发性卵巢癌患者中的疗效。
SOLO2 研究（D0816C00002）
SOLO2 研究是一项在 gBRCA1/2 突变的铂敏感复发性（PSR）卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验。
SOLO2 中 gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表 4 和图 3。
表 4 SOLO2 中 gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结（研究者评估）

^a HR 风险比。数值<1 支持奥拉帕利。采用 Cox 比例风险模型包括对既往铂类化疗的缓解应答（CR 或 PR）以及倒数第二次含铂化 疗中至疾病进展的时间（>6-12 个月和>12 个月）作为协变量，实施分析。
bd 每日两次；PFS 无进展生存期；CI 置信区间
图 3 SOLO2：gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者 PFS Kaplan-Meier 曲线（63%成熟度 - 研究者评估）

bd 每日两次；PFS 无进展生存期
OS 最终分析时（61%成熟度），HR 为 0.74（95% CI：0.54～1.00；p=0.0537；奥拉帕利组中位时间为 51.7 个月，安慰剂组为 38.8 个月），不具有统计学意义。与安慰
剂组相比，奥拉帕利组次要终点 TFST 及 PFS2 均表现出持续的具有统计学意义的改善。有关 OS、TFST 和 PFS2 的结果请见表 5 和图 4。
表 5 SOLO2 中 gBRCA1/2m PSR 患者关键次要研究终点结果总结

* 未控制多重性
^a HR 风险比。数值<1 支持奥拉帕利。采用 Cox 比例风险模型包括对既往铂类化疗的缓解应答（CR 或 PR）以及倒数第二次含铂化疗中至疾病进展的时间（>6-12 个月和>12 个月）作为协变量，实施分析。
bd 每日两次；NR 未达到；CI 置信区间；PFS2 随机化至第二次疾病进展或死亡的时间；TFST 随机化至首次后续治疗开始或死亡的时间。

图 4 SOLO2 中 gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者的 OS 的 Kaplan-Meier 曲线（61%成熟度）

在入选试验且具有可测量病灶（基线时的靶病灶）的患者中，奥拉帕利片组的客观缓解率为 41%，安慰剂组则为 17%。在接受奥拉帕利片治疗且入选研究时有病灶（基线时具有靶病灶或非靶病灶）的患者中，15.0%发生完全缓解，而接受安慰剂的患者则有 9.1%。
患者自报结果（PRO）数据显示，根据 FACT-O 的 TOI 相对基线变化评估结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。
SOLO2 研究（D0816C00002）-中国队列
中国患者作为单独队列加入 SOLO2 研究，共 32 名中国患者随机接受了本品300mg （2×150mg 片剂）每日 2 次（n=22）或安慰剂片剂每日 2 次（n=10），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
表 6 SOLO2 中国队列 gBRCA1/2m PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结（研究者评估）

^a HR 风险比，风险比基于未分层的比例风险模型。
PFS 无进展生存期
中国受试者的有效性和安全性与非中国受试者一致。
研究 19（D0810C00019）
研究 19 是一项在接受过两次或两次以上铂类方案治疗后的 PSR 卵巢癌症患者（包括输卵管癌或原发性腹膜癌患者）中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验。
研究 19 中 BRCA1/2 突变和 BRCA1/2 wt/VUS PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表 7 和图 5。
表 7 研究 19 中 BRCA1/2 突变和 BRCA1/2 wt/VUS PSR 卵巢癌患者的主要研究终点结果总结

^a 所有患者包括以下亚组：BRCA1/2-突变、BRCA1/2 wt/VUS 和 BRCA1/2 状态未知（11 例患者状态未知，在表格中不作为一个单独亚组）。
^b HR 风险比。数值<1 支持奥拉帕利。使用 Cox 比例风险模型进行分析，以治疗、种族血统、铂类敏感性以及末次铂类化疗后缓解作为效应因子。
wt（wild type）野生型；VUS（variants of uncertain significance）意义不明的变异体；bd 每日两次；
PFS 无进展生存期；DCO 数据截止日期；CI 置信区间；NR 未达到。
图 5 研究 19：FAS 中 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线（58%成熟度-研究者评估）DCO 2010 年 06 月 30 日

bd 每日两次；DCO 数据截止日期；FAS 全分析集；PFS 无进展生存期
研究 19 中 BRCA1/2 突变和 BRCA1/2 wt/VUS PSR 卵巢癌患者的关键次要研究终点结果总结见表 8，所有患者总结见表 8 和图 6。
表 8 研究 19 中 BRCA1/2 突变和 BRCA1/2 wt/VUS PSR 卵巢癌患者的关键次要研究终点结果总结

* 亚组分析或所有患者 TFST 均无多重检验策略。
^a 所有患者包括以下亚组：BRCA1/2 突变、BRCA1/2 wt/VUS 和 BRCA1/2 状态未知（11 例患者状态未知，在表格中不作为一个单独亚组）。
^b HR 风险比。数值<1 支持奥拉帕利。使用 Cox 比例风险模型进行分析，以治疗、种族、铂类敏感性以及末次铂类化疗后缓解作为效应因子。
^c BRCA 突变亚组中，安慰剂治疗组约四分之一（14/62；22.6%）患者后续接受 PARP 抑制剂治疗。
wt（wild type）野生型；VUS（variants of uncertain significance）意义不明的变异体；bd 每日两次；
OS 总生存期；DCO 数据截止日期；CI：置信区间；TFST 从随机化至首次后续治疗或死亡的时间
图 6 研究 19：FAS 中 OS 的 Kaplan-Meier 曲线（79%成熟度，DCO 2016年 05 月 09 日）

bd 每日两次；DCO 数据截止日期；FAS 全分析集；OS 总生存期
患者自报结果（PRO）数据显示，根据癌症治疗功能评估-卵巢癌总评分（总FACT-O）试验结果指数（TOI）中的改善率和恶化率测定结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。

3. BRCA1/2 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌
PROfound 研究
这是一项在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者中研究奥拉帕利的安全性和疗效的随机、开放性、多中心 III 期试验，该试验评价了奥拉帕利与研究者所选新型内分泌药物（简称 NHA，如恩扎卢胺或醋酸阿比特龙）对照组的疗效。
研究表明，队列 A 中奥拉帕利组经 BICR 评估的 rPFS 和最终 OS 与对照组相比改善，具有统计学显著性。
BRCA1/2 突变患者的结果见表 9。在 BRCA1/2m 患者中，与研究者所选 NHA 组相比，奥拉帕利组经 BICR 评估的 rPFS 改善，具有统计学显著性（见图 7）。OS 的最终分析表明，与对照组相比，随机分组至奥拉帕利组的 BRCA1/2m患者的 OS 改善，名义上具有统计学意义（见图 8）。
表 9 PROfound 中 BRCA1/2 突变 mCRPC 患者的关键疗效结果总结

^a 未控制多重性
^b rPFS 的成熟度为 71%
^c 采用 Cox 比例风险模型计算队列 A+B 的 HR 和 CI，该模型包含治疗项、BRCA1/2 突变（有或无）项和治疗- BRCA1/2 突变状态相互作用项。
bd 每日两次；BICR 盲态独立中心阅片；CI 置信区间；HR 风险比；NC 无法计算；NHA 新激素药物；ORR 客观缓解率；OS 总生存期；rPFS 影像学无进展生存期
图 7 BRCA1/2m 患者：rPFS 的 Kaplan-Meier 曲线（由 BICR 评估）

图 8 BRCA1/2m 患者：OS 的 Kaplan-Meier 曲线