【临床试验】
国外临床研究结果
I 期临床试验
在 I 期研究的 84 例最初接受治疗并随访达 27 个月的患者中，所有各期 CML 和 Ph+ ALL 患者均观察到血液学和细胞遗传学缓解。所有各期 CML 和 Ph+ ALL 患者的缓解都是持久的。
CML 的 II 期临床试验
在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 患者中进行了 4 项单臂、非对照、 开放的 II 期临床试验，以确定达沙替尼在这些患者中的安全性和疗效。
根据血液学和细胞遗传学缓解率来判定达沙替尼的疗效。缓解持续时间和所估计的存活率为达 沙替尼的临床益处提供了进一步的证据。
慢性期 CML
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了 2 项临床试验；这些试验中的主要疗效终点为主要细 胞遗传学缓解（MCyR）
1、在初始 400 或 600mg 伊马替尼治疗无效的患者中进行了一项开放、随机的多中心研究。根据 Kaplan-Meier 估计值，达沙替尼组维持 MCyR 达 1 年的患者比例为 92%（95% CI：[85%-100%]）（CCyR 97%，95% CI：[92%-100%]），伊马替尼组为 74%（95% CI：[49%-100%]）（CCyR100%）。达沙替尼组维持 MCyR 达 18 个月的患者比例为 90%（95% CI：[82%-98%]）（CCyR 94%，
95% CI：[87%-100%]），伊马替尼组为 74%（95% CI：[49%-100%]）（CCyR 100%）。 根据 Kaplan-Meier 估计值，达沙替尼组 1 年无进展生存（PFS）的患者比例为 91%（95% CI： [85%-97%]），而伊马替尼组为 73%（95% CI：[54%-91%]）。达沙替尼组 2 年 PFS 的患者比例为 86% （95% CI：[78%-93%]），而伊马替尼组为 65%（95% CI：[43%-87%]）。
达沙替尼组共有 43%患者、伊马替尼组有 82%患者出现了治疗失败，治疗失败的定义为疾病进 展或交叉至另一种治疗（未缓解，研究药物不耐受等）。
交叉前主要分子学缓解（定义为外周血样本中经 RQ-PCR 提示 BCR-ABL/对照转录本≤0.1%） 率在达沙替尼组为 29%，而伊马替尼组为 12%。
2、在伊马替尼耐药或不耐受的患者（即伊马替尼治疗期间出现显著毒性以致无法进行进一步治 疗的患者）中进行的一项开放、单臂、多中心研究。
根据 Kaplan-Meier 估计值，维持 MCyR 达 1 年的患者比例为 95%（95% CI：[92%-98%]），而 维持 MCyR 达 2 年的患者比例为 88%（95% CI：[83%-93%]）。维持 CCyR 达 1 年的患者比例为 97% （95% CI：[94%-99%]），而维持 2 年的比例为 90%（95% CI：[86%-95%]）。伊马替尼耐药且在伊 马替尼治疗时未达到 MCyR 的患者（n=188）有 42%在经达沙替尼治疗时达到了 MCyR。
入选至本试验的患者中，有 38%患者出现了 45 种不同的 BCR-ABL 突变。具有多种与伊马替 尼耐药相关的 BCR-ABL 突变（T315I 除外）的患者达到了完全血液学缓解或 MCyR。无论患者有 任何基线 BCR-ABL 突变、P 环突变或无突变，其 2 年时的 MCyR 率是接近的（分别为 63%，61% 和 62%）。
在伊马替尼耐药患者中，所估计的 1 年时 PFS 的发生率为 88%（95% CI：[84%-92%]），2 年时 PFS 为 75%（95% CI：[69%-81%]）。在伊马替尼不耐受的患者中，所估计的 1 年时 PFS 的发生率为 98%（95% CI：[95%-100%]），2 年时为 94%（95% CI：[88%-99%]）。
24 个月时的主要分子学缓解率为 45%（伊马替尼耐药患者中为 35%，伊马替尼不耐受患者中为 74%）。
加速期 CML
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。
达沙替尼治疗的中位持续时间为 14 个月，其中 31%患者目前为止接受 了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率（在 41 例达到 CCyR 的患者中进行评价）为 46%。 表 6 报告了更多的疗效结果。
急粒变 CML
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。
达沙替尼治疗的中位持续时间为 3.5 个月，其中 12%患者目前为止接受 了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率（在 19 例达到 CCyR 的患者中进行评价）为 68%。 表 6 报告了更多的疗效结果。
急淋变 CML 和 Ph+ ALL
在伊马替尼治疗耐药或不耐受的急淋变 CML 或 Ph+ ALL 患者中进行了一项开放、单臂、多中 心研究。

表 6：本品 II 期单臂临床研究中的疗效 ^a

本表格描述的数据来源于以 70mg 每日 2 次为起始剂量的研究。推荐起始剂量见【用法用量】。
a 粗体的数字为主要终点的结果。
b 血液学缓解标准（4 周后所有经证实的缓解）：主要血液学缓解（MaHR）=完全血液学缓解（CHR）+无白血病 证据（NEL）。
CHR（慢性期 CML）：WBC≤ULN，血小板<450,000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，无髓外浸润。
CHR（进展期 CML/Ph+ ALL）：WBC≤规定的 ULN，ANC≥1,000/mm3，血小板≥100,000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，骨髓原始细胞≤5%，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，无髓外浸润。
NEL：除了 ANC≥500/mm3 且<1,000/mm3，或血小板≥20,000/mm3 且≤100,000/mm3 之外，与 CHR 标准  相同。
c 细胞遗传学缓解标准：完全（中期分裂相 Ph+ 0%）或部分（>0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全缓解和部 分缓解。
n/a=不适用 CI=置信区间 ULN=正常上限。
尚未对达沙替尼治疗后接受骨髓移植患者的结果进行完整的评价。
III 期临床试验
在对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 及 Ph+ALL 患者中进行的 III 期临床研究。
^{进行了 2 项随机、开放研究来评价达沙替尼每日 1 次给药与达沙替尼每日 2 次给药的疗效。以下数据基于开始达沙替尼治疗之后最少 2 年和 7 年的随访结果。
1、在慢性期 CML 研究中，主要终点是伊马替尼耐药患者中的 MCyR。主要的次要终点是伊马替尼耐药患者中基于总日剂量水平下的 MCyR。其它的次要终点包括 MCyR 的持续时间、PFS 和总体生存率。
表 7：III 期剂量优化研究中 SPRYCEL 的有效性：对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML 患者（2 年结果）a}

^{3TPa 接受推荐的 100mg，每天 1 次起始剂量报告的结果
b 血液学缓解标准（4 周后所有经证实的缓解）：CHR（慢性期 CML）：WBC≤规定的 ULN，血小板<450,000/mm3，外周血中无原始细胞或前髓细胞，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，未累及髓外。
c 细胞遗传学缓解标准：完全（0% Ph+中期）或部分（>0%-35%）。MCyR（0%-35%）包含完全和部分缓解。
d 主要分子学缓解标准：定义为外周血样本中经 RQ-PCR 提示 BCR-ABL/控制转录≤0.1%。}
表 8：III期剂量优化研究中SPRYCEL的远期有效性：对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者 ^a

^{a 接受推荐的 100mg，每天 1 次起始剂量报告的结果
b 进展定义为：WBC 计数增加，失去 CHR 或 MCyR，中期分裂相 Ph+增加≥30%，经确认的 AP/BP 疾病或死亡。PFS
根据意向治疗原则进行分析，患者随访至事件发生，包括后续治疗。}
表 9：III 期剂量优化研究中 SPRYCEL 的疗效：进展期 CML 和 Ph+ALL （2 年结果）

^{a 在推荐的 140mg、每天 1 次起始剂量下报告的结果（见 4.2 部分）。
b 血液学缓解标准（4 周后所有经证实的缓解）：主要血液学缓解（MaHR）=完全血液学缓解（CHR）+无白血病证据（NEL）。
CHR：WBC≤规定的 ULN，ANC≥1,000/mm3，血小板≥100,000/mm3，外周血中无原始细胞或前髓细胞，骨髓原始细胞≤5%，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，未累及髓外。
NEL：除了 ANC≥500/mm3 且<1,000/mm3，或血小板≥20,000/mm3且≤100,000/mm3 之外，与 CHR 标准相同。
c MCyR 包含完全（0% Ph+中期）和部分（>0%-35%）缓解。
CI =置信区间；ULN =正常上限。}
中国临床研究结果 在一项开放、单臂、多中心研究中评估了达沙替尼口服起始剂量为 100mg QD 用于慢性期 CML 和起始剂量为 70mg BID 用于进展期 CML（加速期、急粒变和急淋变）或 Ph+ ALL 对中国患者的安全性和疗效。
表 10：基于中国患者的单臂临床研究疗效 ^a

^{a 粗体数字是主要终点的结果。
b 细胞遗传学缓解的标准：主要血液学缓解（MaHR）=完全血液学缓解(CHR) + 无白血病证据（NEL）。}

^{CHR（慢性期 CML）：白细胞≤规定的 ULN，血小板<450,000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，髓外组织未受波及。
CHR（进展期 CML/Ph+ ALL）：白细胞≤规定的 ULN，ANC≥1000/mm3，血小板≥100,000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，骨髓原始细胞≤5%，外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，髓外组织未受波及。
NEL：与 CHR 的标准相同，但 ANC≥500/mm3并且<1,000/mm3，或血小板≥20,000/mm3 并且≤100,000/mm3。
c 细胞遗传学缓解的标准：完全（中期分裂相 Ph+ 0%）或者部分（>0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全和部分缓解。
n/a=不适用 CI=置信区间。}