依沃西单抗注射液（Ivonescimab Injection）

【注意事项】

免疫相关性不良反应
接受依沃西单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在依沃西单抗治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停依沃西单抗治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分CTCAE 2级以及某些特定的CTCAE 3级和CTCAE 4级的免疫相关性不良反应需暂停给药。对于CTCAE 4级及某些特定的CTCAE 3级的免疫相关性不良反应需永久停止依沃西单抗治疗（参见【用法用量】）。对于CTCAE 3级和CTCAE 4级及某些特定的CTCAE 2级的免疫相关不良反应，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（1 - 2 mg/kg/天强的松等效剂量），直至改善到CTCAE 0 - 1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
依沃西单抗给药后任何复发性CTCAE 3级的免疫相关不良反应，末次给药后12周内CTCAE 2级或CTCAE 3级的免疫相关不良反应未改善到CTCAE 0 - 1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停止依沃西单抗治疗。详见说明书。
蛋白尿
在接受依沃西单抗治疗的患者中有蛋白尿的报告。由于合并高血压患者中，应用肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂（RASI）较之非RASI患者的蛋白尿发生率显著降低。临床应密切关注患者的收缩压情况，早期检测、早期发现，必要时及时停用依沃西单抗，以期减少蛋白尿产生及进展。详见说明书。
出血
在接受依沃西单抗治疗的患者中有出血的报告。以下患者应慎用依沃西单抗：①具有组织学为鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线肿瘤空洞形成等危险因素的患者；②近期（3个月内）有咯血史（≥1/2茶匙红色血液，约2.5mL）的患者；③在过去6 - 12个月内发生严重出血事件的患者；④出血体质或后天凝血功能障碍的患者。治疗期间应密切监测凝血指标和出血的情况。发生CTCAE 1级出血事件，无需停药；发生CTCAE 2级出血事件，应暂停依沃西单抗治疗；发生CTCAE ≥3级出血事件，应永久停止依沃西单抗治疗。如发生肺出血/咯血的患者应考虑停用依沃西单抗。
血压升高
在接受依沃西单抗治疗的患者中有血压升高的报告。依沃西单抗不宜应用于未控制的高血压患者，用药前需监测基线血压。对于既往有高血压病史者，开始治疗前血压应控制在150mmHg/100mmHg以下，对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等）可能需更严格的控制。用药期间应密切监测血压，对于治疗期间发生血压升高或原有高血压加剧的患者，应在治疗停止后仍规律性地监测血压。目前尚无证据表明对 VEGF 抑制剂引起的高血压，某一类的降压药物疗效更好，因此对血压升高的患者采取常规降压药物进行治疗即可。若患者发生中度以上高血压（收缩压高于 160mmHg 或舒张压高于 100mmHg），应暂停使用依沃西单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于 150mmHg/100mmHg 方可恢复使用依沃西单抗。若患者的高血压经治疗 1 个月仍未控制或发生高血压危象，应永久停止依沃西单抗治疗。充血性心力衰竭
在接受依沃西单抗治疗的患者中有充血性心力衰竭的报告。目前尚无监测已知心功能不全患者和发生VEGF抑制剂诱导的左心室功能障碍患者的标准化建议。有6个月内发生过心血管意外/心肌梗死病史，既往蒽环类药物暴露史、接受过胸壁放疗、有不稳定型心绞痛、严重心功能不全（NYHA≥2级）、需要药物治疗的严重心律不齐的患者应慎用依沃西单抗。对CTCAE 3 - 4级充血性心力衰竭患者，应停用依沃西单抗治疗，并进行相应的抗心力衰竭治疗。
动脉栓塞（ATE）
在接受依沃西单抗治疗的患者中有ATE的报告。有糖尿病史、动脉血栓史、易发生心血管病（如心脏支架置入史）的患者应慎用依沃西单抗。年龄≥65岁的老年患者应用依沃西单抗时应注意血栓栓塞事件的监测。近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用依沃西单抗。
胃肠道穿孔
在接受依沃西单抗治疗的患者中有胃肠道穿孔的报告。腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化/放疗相关结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、高龄患者（可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的动脉狭窄）的患者应慎用依沃西单抗。在整个治疗期间应加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。一旦出现胃肠道穿孔，应立即给予相应治疗并永久停用依沃西单抗。
瘘（胃肠道瘘除外）
在接受依沃西单抗治疗的患者中有非胃肠道瘘的报告。使用依沃西单抗前应注意询问病史，并完善食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查，在治疗期间应注意监测非胃肠道瘘的发生。如发生气管食管（TE）瘘或任何一种CTCAE 4级瘘以及任意级别的内脏器官瘘，应该永久停用依沃西单抗。
伤口愈合并发症
出现伤口愈合并发症的患者应暂停使用依沃西单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时也应暂停依沃西单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合/伤口开裂的风险，在依沃西单抗治疗停止后至进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前应至少停药28天，手术后至少28天以及伤口完全恢复之前不能使用依沃西单抗。
血栓性微血管病（TMA）
TMA可仅表现为少量蛋白尿、镜下血尿和（或）肾功能不全。TMA生物学标志（如血小板减少、红细胞碎片等）阳性率低，如果不行肾活检很易漏诊。因此，使用依沃西单抗过程中出现蛋白尿时，应适当扩大肾活检的指征以明确诊断。发生TMA时，部分患者停药后即可好转，但如果重复用药，多数患者可能复发，且病变较初次发作更严重。因此，使用依沃西单抗后发生TMA的患者如果需要再次用药，需要全面评估，仔细权衡利弊。
可逆性后部脑病综合征（PRES）
PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用依沃西单抗。如使用依沃西单抗后出现难以控制的高血压，也需警惕是否存在PRES。虽然某些患者可能会遗留神经系统的后遗症，但PRES症状通常在几天内消失或缓解。
卵巢衰竭
基于VEGF同靶点的研究报道，使用VEGF抑制剂可能损害女性生育力造成卵巢衰竭。在使用依沃西单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法，并在使用依沃西单抗治疗时采取适当的避孕措施。
输液相关反应
在接受依沃西单抗治疗的患者中有输液相关反应的报告。输液期间需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速；也可能发生罕见的危及生命的反应。
对于发生CTCAE 1级输液相关反应时，在密切监测下降低依沃西单抗的输注速率50%，且总输注时间不应超过120分钟；发生CTCAE 2级输液相关反应时，应暂停依沃西单抗的输注，可考虑使用解热镇痛类药和抗组胺药，在输液反应已消退或严重程度至少降至CTCAE 1级时，以之前输注速率的50%重新开始输注，并密切监测任何恶化情况。如果患者在较慢的输注速率下第二次发生CTCAE ≥2级输液相关反应，则应停止输注；发生CTCAE 3级或CTCAE 4级输液相关反应时，必须停止输液并永久停药，并给予适当的药物治疗。
对驾驶和操作机器能力的影响
尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。依沃西单抗有乏力的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用依沃西单抗，直至确定依沃西单抗不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下，依沃西单抗不得与其他医药产品混合。依沃西单抗不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

【禁忌】

对活性成分或本说明书【成份】项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

【特殊人群】
妊娠期：建议育龄妇女在使用本品期间避免怀孕。除非临床受益大于风险，不建议在妊娠期使用本品治疗。
哺乳期：故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。
避孕：育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后至少 3 个月内采取有效避孕措施。
生殖力：尚未进行依沃西单抗对两性生活生育力的研究，故依沃西单抗对生育力的影响不详。
儿童：尚未确立依沃西单抗在 18 岁以下患者中的安全性与疗效。
老年患者：未在老年患者中观察到明显安全性差异。群体药代分析显示，年龄对依沃西单抗的药代动力学特征没有显著影响。老年患者无需进行剂量调整。
肝功能不全：轻度肝功能不全（1.0×ULN<基线总胆红素≤1.5×ULN或者基线总胆红素≤ULN并且基线谷草转氨酶>ULN）患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据。

肾功能不全：轻度（60 mL/min≤CLCr<90 mL/min）或中度（30 mL/min≤CLCr<60 mL/min）肾功能不全患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据。

【药物相互作用】
依沃西单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1 双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响依沃西单抗的药代动力学。
考虑全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂干扰依沃西单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗相关不良反应，可在开始依沃西单抗治疗后使用全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂（参见【注意事项】）。