阿柏西普（Ziv-aflibercept）的说明书

一、通用名称：阿柏西普

商品名称：Zaltrap

全部名称：Ziv-aflibercept，阿博西普，Zaltrap ，阿柏西普

二、适应症：

阿柏西普（Ziv-aflibercept）与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康(FOLFIRI)联合用于治疗对含奥沙利铂（Oxaliplatin）方案耐药或已出现进展的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

三、用法用量：

1、推荐剂量：

阿柏西普的推荐剂量为4mg/kg实际体重，与伊立替康联合使用，每两周静脉输注1小时，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者在治疗当天，在联合使用伊立替康方案的任何部分之前给予阿柏西普，必要时需要参考伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙的处方信息，了解这些药物的推荐剂量和剂量调整。

2、剂量调整：

患者需要择期手术前至少4周暂停使用阿柏西普；对于无法控制的高血压患者，直到控制恢复后，将药物剂量永久降至2mg/kg；复发性蛋白尿的患者暂停使用阿柏西普，直到蛋白尿少于每24小时2克，然后将阿柏西普剂量永久降至2mg/kg。如果患者出现严重出血、胃肠穿孔、伤口愈合受损、高血压危象或高血压脑病、动脉血栓栓塞事件(ATE)、肾病综合征或血栓性微血管病、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)等不良事件的发生，应永久停止使用阿柏西普。

3、准备：

阿柏西普是一种无色至淡黄色的透明溶液，如果溶液变色或浑浊，或者溶液中含有颗粒，请勿使用小瓶。阿柏西普在0.9%氯化钠注射液(美国药典)或5%葡萄糖注射液(美国药典)中稀释，以达到0.6mg/mL至8mg/mL的最终浓度。首次穿刺后不要再次进入小瓶。

4、管理：

将稀释的阿柏西普溶液通过0.2微米的聚醚砜过滤器静脉输注1小时，不要使用聚偏二氟乙烯(PVDF)或尼龙制成的过滤器，不要静脉推注或推注给药，不要将阿柏西普与其他药物混合在同一个输液袋或静脉注射管中。

四、不良反应：

阿柏西普与伊立替康组试验研究中最常见的3-4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、腹泻、高血压、白细胞减少症、口腔炎、疲劳、蛋白尿和乏力。与所有治疗性蛋白质一样，阿柏西普存在潜在的免疫原性。在mCRC患者中，阿柏西普与伊立替康组(0.3%)报告了严重的过敏反应，主要由深静脉血栓形成和肺栓塞组成的静脉血栓栓塞事件(VTE)发生率为9%，5%的患者发生肺栓塞。

五、储存：

阿柏西普注射液是一种澄清、无色至浅黄色的溶液，一般以单剂量浓度为25毫克/毫升的小瓶提供，有100毫克/4毫升(25毫克/毫升)、200毫克/8毫升(25毫克/毫升)两种规格出售，通常储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中，需要避免光照。稀释后的阿柏西普需要冷藏在2°C至8°C(36°F至46°F)下储存24小时，或在20°C至25°C(68°F至77°F)的受控室温下储存8小时，并丢弃输液袋中剩余的任何未使用部分。

六、特殊人群：

 1、孕妇：对于阿柏西普的动物繁殖研究及其作用机制，当给孕妇使用时，可能会对胎儿造成伤害，在器官发生期服用4毫克/千克的阿柏西普对兔子具有胚胎毒性和致畸作用，建议妇女在使用阿柏西普治疗期间和最后一剂给药后的1个月内不要进行母乳喂养。具有生殖潜力的女性在接受阿柏西普治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕措施。

2、老年用药：在接受阿柏西普与伊立替康治疗的611例mCRC患者中，老年患者(≥65岁)腹泻、头晕、乏力、体重下降和脱水的发生率更高(≥5%)，更密切地监测老年患者的腹泻和脱水情况。

七、作用机制：

阿柏西普作为一种可溶性受体与人VEGF-A(VEGF-A165的平衡解离常数KD为0.5pM，VEGF-A121的平衡解离常数KD为0.36pM)、人VEGF-B (KD为1.92pM)和人PlGF(PlGF-2的KD为39pM)结合。通过与这些内源性配体结合，阿柏西普可以抑制其同源受体的结合和激活，这种抑制可导致新血管形成减少和血管通透性降低。在动物中，阿柏西普与显示出抑制内皮细胞的增殖，从而抑制新血管的生长。阿柏西普可抑制小鼠异种移植结肠肿瘤的生长。

八、注意事项：

1、出血：接受阿柏西普治疗的患者出血风险增加，包括严重且有时致命的出血事件。在mCRC患者中，使用阿柏西普/伊立替康治疗的患者中有38%报告了出血/出血，3%报告了3-4级出血事件，包括消化道出血、血尿和术后出血，还出现过严重的颅内出血和肺出血/咯血，包括致命事件。

2、胃肠穿孔：接受阿柏西普治疗的患者可能出现胃肠道穿孔，包括致命的胃肠道穿孔，胃肠道穿孔发生率(所有级别)为0.8%，有0.8%的患者出现3-4级胃肠道穿孔。

3、伤口愈合受损：使用阿柏西普/伊立替康方案治疗的2名患者(0.3%)出现3级伤口愈合受损。择期手术前至少停用阿柏西普4周。大手术后至少4周内以及伤口完全愈合前不要使用阿柏西普。对于小手术，如中心静脉接入端口放置、活检和拔牙，一旦手术伤口完全愈合，可启动/恢复阿柏西普。

4、瘘管形成：在接受阿柏西普治疗的患者中，涉及胃肠道和非胃肠道部位的瘘形成发生率较高。在mCRC患者中，在接受阿柏西普/伊立替康方案治疗的611名患者中有9名(1.5%)报告了瘘管(肛门、肠膀胱、肠皮肤、结肠阴道、肠部位)，2名患者(0.3%)出现3级胃肠道瘘形成。

5、高血压：阿柏西普会增加3-4级高血压的风险。在mCRC患者中，19%的阿柏西普/FOLFIRI治疗患者报告了3级高血压，1例(0.2%)接受治疗的患者报告了4级高血压(高血压危象)，54%在治疗的前两个周期中发病。

6、动脉血栓栓塞事件（ATE）：包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外和心绞痛，在mCRC患者中，11名(1.8%)接受阿柏西普/伊立替康治疗的患者发生了3-4级事件。

7、蛋白尿：在接受阿柏西普治疗的患者中，严重蛋白尿、肾病综合征和血栓性微血管病(TMA)的发生率更高。在mCRC患者中，62%接受阿柏西普/伊立替康治疗的患者出现蛋白尿，8%的患者出现3-4级蛋白尿，0.5%出现肾病综合征，在已完成的研究中，2258例癌症患者中有3例报告了TMA。

8、中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症：在接受阿柏西普的患者中，中性粒细胞减少并发症(发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少感染)的发生率较高。在mCRC患者中，接受阿柏西普/伊立替康治疗的患者中有37%出现3-4级中性粒细胞减少，有4%出现3-4级发热性中性粒细胞减少症，有1.5%的患者出现3-4级中性粒细胞减少感染/败血症。

9、腹泻和脱水：接受阿柏西普/伊立替康治疗的患者严重腹泻的发生率增加。在mCRC患者中，19%的患者报告了3-4级腹泻，4%患者报告了3-4级脱水，与年龄小于65岁的患者相比，年龄大于或等于65岁的患者的腹泻发病率增加。

10、可逆性后部白质脑病综合征：在接受阿柏西普单药治疗或联合化疗的3795名患者中，有0.5%的患者报告了RPLS(也称为后部可逆性脑病综合征)。症状通常在几天内消退或改善，尽管一些患者出现了持续的神经系统后遗症或死亡。

阿柏西普原研药目前还没有在国内上市，因此还没有纳入医保范围，需要使用阿柏西普治疗结直肠癌的患者只能通过其他渠道进行购买，香港原研版的价格在1万2人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），在海外上市的原研药有土耳其版，其价格在1500人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），不同规格、不同厂家生产的原研药的药物成分基本一致，目前还没有阿柏西普仿制药生产上市，患者可以根据需求自行选择。